综述：代谢性脂肪肝（MASLD）的生理机制：肝脏与脂肪组织之间的分子通路

《Clinical Science》：The physiology of MASLD: molecular pathways between liver and adipose tissues

　　代谢失调相关脂肪性肝病（MASLD）的分子机制及治疗策略研究。摘要：MASLD是由能量失衡和脂肪过度积累引发的代谢性疾病，涉及肝脏与脂肪组织的复杂互作。核心机制包括胆汁酸-FXR信号轴、PPARα/B/G调控的脂代谢、FGF21介导的脂肪-肝脏能量交换、氧化应激及炎症因子（如TNFα、IL-6）的相互作用。治疗方向涵盖FXR激动剂（如奥贝胆酸）、PPARγ激动剂（如吡格列酮）、FGF21类似物及靶向CEACAM1、IDE等分子的创新疗法。

　　肥胖的全球流行已成为人类健康的重大挑战，其不仅与多种代谢相关疾病密切相关，还显著增加了肝脏疾病的发生率。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是由于肝脏中脂肪过度堆积并伴随至少一项额外的诊断标准，如高体重指数（BMI）、高血糖、高血压、高甘油三酯和低高密度脂蛋白（HDL）水平等，而被诊断为MASLD的患者比例在全球范围内高达近三分之一。MASLD的进展可能导致严重的并发症，如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌变，这些状况在晚期可能危及生命。尽管目前已有药物如Resmetirom被批准用于治疗MASLD的肝纤维化，但针对这一疾病的研究仍需进一步深化，以更全面地理解其病理生理机制并开发更有效的治疗策略。

MASLD的发病机制复杂，涉及肝脏与脂肪组织之间的相互作用，以及多种分子信号通路的调控。在正常生理条件下，肝脏和脂肪组织通过脂蛋白相互作用进行信息交换。例如，肝脏释放的脂蛋白如极低密度脂蛋白（VLDL）将甘油三酯和胆固醇运输至脂肪组织，而脂肪组织则通过释放游离脂肪酸（FFA）反馈至肝脏。然而，当MASLD发生时，这种正常的信号交换机制被破坏，导致脂肪过度积累和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指胰岛素信号传导的障碍，使细胞无法有效响应胰岛素，进而引发一系列代谢紊乱。

在MASLD的背景下，脂肪组织和肝脏之间的信号交流涉及多种因素，如脂肪酸代谢、氧化应激、炎症反应和激素分泌。脂肪组织释放的脂肪酸和炎症因子可能影响肝脏的胰岛素敏感性，而肝脏产生的某些信号分子如FGF21、PPARs等则可能调控脂肪组织的代谢状态。例如，FGF21是一种由肝脏分泌的脂肪燃烧激素，能够激活脂肪组织中的脂肪分解相关基因，如激素敏感脂肪酶（HSL）和脂肪酸三酰基转移酶（ATGL），从而减少脂肪储存并提高胰岛素敏感性。然而，FGF21的半衰期较短，且容易被降解，这限制了其作为治疗药物的潜力。因此，科学家们正在开发FGF21的修饰版本，如efruxifermin和pegozafermin，以延长其半衰期并增强治疗效果。

在MASLD的病理过程中，脂肪酸代谢失衡也扮演了重要角色。脂肪酸的类型和比例对炎症反应和脂肪积累有显著影响。饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸（如ω-6和ω-3）在代谢过程中可能产生不同的生物活性物质。例如，ω-6脂肪酸代谢产物如前列腺素E2（PGE2）可能促进炎症反应，而ω-3脂肪酸代谢产物如PGE3则具有抗炎特性。此外，脂肪酸的过量摄入可能导致脂肪组织的炎症和脂肪堆积，进而加重肝脏负担。脂肪组织中的炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素6（IL-6）可能通过激活炎症通路，影响肝脏的胰岛素敏感性。

除了脂肪酸代谢，氧化应激也是MASLD的重要病理机制之一。氧化应激在肝脏和脂肪组织中普遍存在，可能导致细胞损伤和代谢紊乱。例如，肝脏中的活性氧（ROS）水平升高可能激活脂肪生成相关基因，如SREBP1c和SCD1，从而促进脂肪积累。同时，ROS还可能通过干扰胰岛素信号传导，降低细胞对胰岛素的响应能力，导致胰岛素抵抗。在脂肪组织中，氧化应激可能通过影响脂肪分解和脂肪储存，进一步加重代谢失衡。例如，脂肪组织中的NADPH氧化酶4（NOX4）可能在氧化应激中起关键作用，其表达水平与肥胖和胰岛素抵抗密切相关。

此外，肝脏和脂肪组织之间的信号交流还涉及多种激素和受体。例如，胆红素作为PPARα的配体，可能通过促进脂肪酸β-氧化和改善胰岛素敏感性，对MASLD具有一定的保护作用。在肥胖和MASLD患者中，胆红素水平通常较低，这可能与其代谢障碍有关。而CEACAM1作为一种调控胰岛素清除的蛋白质，可能通过抑制脂肪酸合成酶（FASN）的活性，减少脂肪在肝脏中的积累。然而，CEACAM1的表达水平在MASLD患者中往往降低，这可能与其在疾病进展中的作用有关。

在代谢功能障碍的背景下，脂肪组织和肝脏之间的信号交流还受到饮食和环境因素的影响。例如，高果糖饮食可能促进肝脏脂肪积累，而不依赖于体重增加。果糖的代谢过程与葡萄糖代谢不同，其代谢速率不受限制，导致脂肪生成的底物增加，从而加重肝脏负担。此外，果糖代谢可能通过激活SREBP1c和ChREBP等关键转录因子，促进脂肪生成。在临床研究中，抑制果糖激酶（KHK）可能成为治疗MASLD的新策略。

脂肪组织中的PPARγ也是调控脂肪积累和胰岛素敏感性的关键因子。PPARγ在脂肪组织中高度表达，能够促进脂肪生成和储存，同时通过激活AMPK等信号通路，提高胰岛素敏感性。然而，在MASLD患者中，PPARγ的表达水平可能发生变化，影响其对脂肪代谢的调控能力。例如，PPARγ的激活可能减少脂肪酸氧化，增加脂肪储存，而其抑制可能有助于改善胰岛素抵抗。因此，PPARγ的调控可能成为治疗MASLD的重要靶点。

与此同时，神经系统的参与也对脂肪组织和肝脏之间的信号交流起着关键作用。例如，瘦素（leptin）是由脂肪组织释放的激素，能够调节食欲和能量代谢。在肥胖和MASLD患者中，瘦素水平通常升高，但其信号传导可能受到阻断，导致瘦素抵抗。这种抵抗可能通过影响脂肪分解和脂肪储存，进一步加重代谢紊乱。此外，GLP-1和GIP等肠促胰岛素可能通过激活脂肪组织和肝脏中的相关受体，调节胰岛素敏感性和脂肪代谢。

综上所述，MASLD的发病机制涉及多种复杂的生理和分子过程，包括脂肪组织和肝脏之间的信号交流、脂肪酸代谢失衡、氧化应激和炎症反应等。这些机制相互作用，共同影响肝脏和脂肪组织的代谢状态，进而导致胰岛素抵抗和脂肪性肝病的进展。未来的研究需要进一步探索这些机制之间的相互关系，并开发针对关键靶点的新型治疗策略，以改善MASLD的预后。此外，MASLD的治疗还可能涉及对其他相关因素如肠道-肝脏轴、微生物群和表观遗传学的研究，以期找到更全面的干预措施。