三环类抗抑郁药阿米替林与去甲替林对早期斑马鱼视觉发育的毒性效应及机制研究

　　本研究针对水体中三环类抗抑郁药（TCAs）污染对水生生物视觉系统的潜在威胁，通过暴露斑马鱼胚胎于阿米替林（AMI）和去甲替林（NOR），结合视动反应测试、组织学分析和转录组测序，首次揭示TCAs导致视网膜色素上皮增厚、视觉相关基因表达紊乱，为生态风险评估提供了敏感毒性终点。

　　

随着全球抑郁症发病率的上升，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs）的使用量持续增长，这类药物通过抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取调节神经系统功能。然而，它们在污水处理过程中难以完全去除，最终进入水环境，对水生生物构成潜在威胁。尽管视觉功能高度依赖神经系统调控，但TCAs对水生生物视觉系统的毒性效应尚不明确。针对这一知识空白，来自挪威斯塔万格大学的研究团队以早期生命阶段斑马鱼（Danio rerio）为模型，探究了阿米替林（Amitriptyline, AMI）和去甲替林（Nortriptyline, NOR）的 ocular toxicity（眼毒性），研究成果发表于《Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology》。

本研究主要采用了三种关键技术方法：首先通过 optokinetic response assay（视动反应测试）定量评估斑马鱼幼虫的视觉功能；其次利用组织学分析观察眼球结构变化，特别是视网膜色素上皮（Retinal Pigment Epithelium, RPE）的形态学改变；最后通过转录组测序（transcriptomic profiling）分析基因表达谱的变化，筛选与视觉功能、突触信号传导和神经发育相关的差异表达基因。实验样本为120小时受精后（hpf）的斑马鱼幼虫，暴露于不同浓度的AMI和NOR环境相关浓度。

视觉功能检测

通过视动反应测试发现，暴露于4.99 μg/L和234 μg/L AMI的斑马鱼幼虫眼跳次数分别减少26%和86%，而暴露于20.7 μg/L NOR的个体眼跳次数减少65%，表明两种药物均显著损害视觉运动反应。

组织学分析

组织切片显示，高浓度AMI（234 μg/L）和NOR（20.7 μg/L）暴露导致视网膜色素上皮厚度显著增加，提示药物可能干扰视网膜的正常结构和功能。

转录组分析

基因表达谱分析鉴定出AMI处理组中有1207个差异表达基因，NOR处理组中有2742个，这些基因显著富集于视觉感知、突触信号传导（如血清素和去甲肾上腺素通路）及神经元发育等生物学过程。例如，多个与光转导和视网膜形态发生相关的基因（如opsin家族基因）表达下调，而神经递质调控基因表达紊乱。

研究结论表明，环境相关浓度的AMI和NOR可通过扰乱视觉相关基因表达、诱导视网膜结构异常和功能障碍，对斑马鱼早期发育阶段产生视觉毒性。这一发现不仅揭示了TCAs对水生生物的非致死性效应机制，也为生态风险评价提供了新的敏感终点（sensitive endpoint）。此外，研究提示现行污水处理工艺对TCAs的去除效率可能不足，需加强对这类药物环境污染的监管与治理。