PHOENIx III期临床试验：德拉马尼对比异烟肼预防多药耐药结核病家庭接触者感染的疗效与安全性研究

　　为解决多药耐药结核病（MDR-TB）暴露家庭接触者（HHCs）的预防治疗难题，研究人员开展了一项名为PHOENIx的III期开放标签多中心临床试验，通过集群随机设计比较德拉马尼（delamanid）与异烟肼在26周预防治疗及96周随访中的效果与安全性，旨在为WHO指南提供关键证据，应对氟喹诺酮耐药性上升的全球挑战。

　　

在全球结核病防治领域，多药耐药结核病（Multidrug-Resistant Tuberculosis, MDR-TB）的蔓延已成为严峻的公共卫生挑战。MDR-TB指对至少异烟肼（Isoniazid）和利福平（Rifampicin）两种一线抗结核药物耐药的结核病类型，其治疗周期长、药物毒性大、治愈率低。尤其令人担忧的是，与MDR-TB患者密切接触的家庭成员（Household Contacts, HHCs）面临较高的感染风险，而目前针对这类人群的预防性治疗（Tuberculosis Preventive Treatment, TPT）方案仍缺乏充分证据支持。虽然基于左氧氟沙星（Levofloxacin）的TPT被证明安全有效，但随着氟喹诺酮类（Fluoroquinolone）耐药性的增加，亟需替代方案以保护暴露于耐药菌株的高危人群。在这一背景下，PHOENIx试验应运而生，旨在评估新型硝基咪唑类药物德拉马尼（Delamanid）在预防MDR-TB家庭接触者发展为活动性结核病方面的效力和安全性。

PHOENIx是一项III期、开放标签、多中心临床试验，采用集群随机 superiority 设计（以家庭为集群单位）。研究主要目的是在高危HHCs中比较26周德拉马尼与异烟肼预防方案在96周随访期内减少确诊或疑似结核病发生的效果。高危HHCs包括5岁以下儿童、HIV感染者、非HIV免疫抑制者或已有结核菌（Mycobacterium tuberculosis, M. tb）感染证据的个体。原设计计划纳入3452名HHCs，以90%的统计效力检测出delamanid组将结核发病率从isoniazid组的5%降低至2.5%（即50%的相对降低）。研究还包含样本量重新评估机制，以应对设计假设的不确定性。

为开展本研究，团队采用了多项关键方法：首先，通过多中心招募和集群随机化（以家庭为单位）分配干预；其次，使用26周口服delamanid或isoniazid进行干预；第三，开展长达96周的主动随访和监测，以确认结核病结局（包括微生物学确诊和临床诊断病例）；最后，进行安全性评价和样本量重新评估，以保障研究的统计效力和适应性。

研究结果部分通过以下设计得以呈现：

方法/设计

本研究通过集群随机设计，将家庭随机分配至delamanid或isoniazid预防治疗组。主要终点为96周内确诊或疑似结核病的累积发病率。样本量计算基于5%的基线风险率和50%的相对降低，并设有中期样本量重新评估以适应不确定性。

讨论

PHOENIx试验是首项评估delamanid用于MDR-TB暴露预防的大规模III期研究。其设计充分考虑了高危人群的异质性和耐药性挑战，结果将直接为世界卫生组织（WHO）指南提供关键证据，填补MDR-TB预防领域的空白。

研究结论表明，delamanid作为一种新型硝基咪唑类抗生素，具有对抗耐药结核菌的潜力，可能为氟喹诺酮耐药情况下的预防提供安全有效的替代方案。该试验的成功实施将推动全球结核病预防策略的更新，尤其对于资源有限和高负担地区具有重大实践意义。此外，研究的适应性设计（如样本量重估）为类似公共卫生干预研究提供了方法学参考。

综上所述，PHOENIx试验通过严谨的临床设计和高危人群聚焦，有望显著改善MDR-TB暴露者的预防现状，强化全球结核病控制体系。