综述：糖尿病对细胞连接的影响：病理学见解与新兴治疗靶点

　　本综述系统探讨了糖尿病（DM）通过高血糖诱导细胞连接蛋白（如Cx43、ZO-1、Claudin）异常磷酸化与功能紊乱，进而导致多器官屏障功能障碍与并发症的机制。重点提出靶向连接蛋白（如 connexin 间隙连接）联合标准降糖方案可能协同防治糖尿病继发并发症，为临床提供新策略。

　　

引言

细胞连接是组织细胞间特化的连接结构，主要包括封闭连接（如紧密连接）、锚定连接（如黏附连接、桥粒）和通讯连接（如间隙连接）。这些结构不仅维持组织完整性，还调控信号分子、溶质和激素的交换。糖尿病（DM）及其继发并发症与细胞连接蛋白的表达和结构改变密切相关。高血糖通过多种分子途径（如晚期糖基化终末产物（AGEs）积累、氧化应激、蛋白激酶C（PKC）激活等）导致连接蛋白异常磷酸化、错误定位和降解，破坏细胞间通讯与屏障功能。

研究方法

本文基于PRISMA指南系统检索PubMed数据库，截至2024年3月30日，最终纳入323篇相关文献。关键词包括糖尿病类型、并发症（如神经病变、视网膜病变）及细胞连接蛋白（如Connexin、Claudin、ZO-1等）。

胰腺与胰岛素分泌

胰腺β细胞通过间隙连接蛋白Connexin 36（Cx36）实现电耦合，协调葡萄糖刺激下的双相胰岛素分泌。高血糖导致Cx36表达异常，破坏β细胞同步化电活动，抑制胰岛素脉冲式释放。研究显示，Cx36敲除小鼠胰岛功能紊乱，而过度表达亦有害，提示Cx36需精确调控。此外，胰岛内存在“Hub细胞”作为起搏点，通过Cx36介导的钙信号协调全胰岛响应，该机制在糖尿病前期即受损。

糖尿病神经病变

高血糖破坏血脑屏障（BBB）和血神经屏障（BNB）的紧密连接（Claudin-5、ZO-1）和间隙连接（Cx43）。醛糖还原酶（AR）激活、AGEs积累及氧化应激导致屏障通透性增加，引起神经内膜水肿和缺血。施旺细胞中Cx32下调（达63%）影响髓鞘代谢支持，加剧神经退化。临床前模型证实，恢复Cx43表达可改善屏障功能并减轻神经损伤。

糖尿病视网膜病变（DR）

糖尿病视网膜病变以血视网膜屏障（BRB）破坏为特征，内皮细胞和周细胞连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-5及Cx43）下调。高血糖通过VEGF上调和蛋白酶体途径促进Cx43降解，导致血管渗漏和细胞凋亡。研究发现，人类糖尿病视网膜中Cx43表达降低55.6%，与周细胞丢失正相关。药物如Danegaptide（间隙连接调节剂）或Erythropoietin可恢复连接蛋白表达，改善屏障功能。

糖尿病伤口愈合

正常伤口愈合依赖成纤维细胞间隙连接（Cx43）介导的胶原重塑与血管生成。糖尿病伤口中Cx43和Cx26持续高表达，延迟愈合。Cx43反义寡核苷酸凝胶或肽模拟物（如αCT1）在临床试验中显著加速溃疡愈合（100%面积减少），证实靶向Cx43的治疗潜力。

糖尿病肾病（DN）

肾小球滤过屏障依赖足细胞紧密连接（Claudin-1、ZO-1）和间隙连接（Cx43）。高血糖导致ZO-1重分布、Claudin-5下调及Cx43介导的自噬受损，引发蛋白尿和肾纤维化。研究显示，连接蛋白调节剂（如Danegaptide）或Tanshinone IIA可恢复肾小管上皮细胞连接功能，减缓疾病进展。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD/MASLD）

间隙连接蛋白Cx32缺失加剧肝细胞氧化应激和炎症，而Pannexin通道促进ATP释放及炎症细胞浸润。调控连接蛋白可改善脂质代谢和胰岛素抵抗，但相关临床转化仍需探索。

糖尿病心肌病（DCM）

心肌细胞连接蛋白（Cx43、N-Cadherin）异常磷酸化导致电耦合失调和心律失常。高血糖下调冠状动脉内皮细胞Claudin-5、ZO-1，增加血管通透性。药物如Tongxinluo或PKC-θ抑制剂可恢复连接蛋白表达，改善心肌收缩力。

糖尿病胃肠病

胃肠道平滑肌细胞间隙连接（Cx43）和上皮紧密连接（Occludin、E-Cadherin）受损，导致运动功能障碍和肠道屏障泄漏。糖尿病模型中，肠道连接蛋白基因表达显著降低，引发内毒素血症和全身炎症。

治疗策略与临床转化

早期干预可逆转连接蛋白损伤。临床在研药物包括：

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  αCT1（Cx43调节剂）：II期试验用于糖尿病溃疡（NCT02667327）。

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  AsODN（Cx43反义寡核苷酸）：II期试验促进伤口愈合。

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  Tonabersat（间隙连接调节剂）：评估用于糖尿病黄斑水肿（NCT05727891）。

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  Larazotide（ zonulin调节剂）：恢复肠道屏障功能。

  联合标准降糖治疗可能协同保护多器官功能。

局限性与临床意义

当前证据多源于临床前研究，需进一步临床试验验证。然而，靶向细胞连接为糖尿病并发症防治提供了新视角，有望改善患者长期预后。