基于废水监测评估药物使用：转化因子在53种活性药物成分中的稳定性与预测价值分析

　　本研究针对全球许多地区缺乏可靠药品使用数据的现状，通过分析瑞典斯德哥尔摩地区2004–2021年间三个污水处理厂(WWTPs)的废水样本与对应销售数据，系统评估了53种活性药物成分(APIs)在废水中的回收比例（转化因子CF）。研究发现68%的APIs可通过废水监测以小于2倍的误差预测使用量，且CF变异性与脂溶性(logP)和污水处理去除效率无显著关联。该研究为利用废水流行病学(WBE)填补药品使用数据空白提供了重要方法论支持，对公共卫生决策具有重要价值。

　　

在全球许多地区，药品消费数据要么未知要么高度不确定，这主要由于追踪系统效率低下以及药品获取缺乏监管。可靠的药品消费数据能够反映人群的健康状况，评估特定药物的使用不足或过度情况，并为相关政策（如处方建议、药品分配和定价）提供依据。然而，传统方法如收集处方数据或药房销售数据往往面临隐私问题、高昂成本或数据分散等挑战。因此，开发替代方法来补充现有手段显得尤为重要。

环境监测，特别是废水流行病学(Wastewater-Based Epidemiology, WBE)，近年来被广泛用于追踪疾病流行、暴发，监测环境化学物质暴露，以及非法药物和酒精消费。通过测量未经处理的市政废水中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)的浓度，可以反推区域药物使用情况。这种方法基于一个假设：使用后的APIs会以相对稳定的比例通过排泄进入废水。以往研究通常使用"校正因子"来修正人体代谢的影响，但这些因子在不同研究中存在不一致性，且缺乏时间和空间上的重复验证。

在此背景下，研究人员开展了一项长达18年的回顾性研究，旨在评估废水中回收的APIs质量负荷与对应人群估计使用量之间的比率（即转化因子Conversion Factor, CF）的稳定性，而不应用任何特定的代谢校正。研究利用瑞典斯德哥尔摩地区三个主要污水处理厂(Wastewater Treatment Plants, WWTPs)2004年至2021年的数据，结合来自医院、药房和其他销售点的全面销售数据，生成了53种APIs的CFs，并分析了其变异性及影响因素。该研究发表在《Environment International》上，为利用废水监测估算药物使用提供了有力证据。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：首先，从斯德哥尔摩地区三个WWTPs（Henriksdal、K?ppala和Bromma）获取了2004-2021年间进水口和出水口的API浓度数据，样本为24小时流量比例复合样本，采用固相萃取和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行分析；其次，从地区数据库获取了8月和9月的药品销售数据，包括非处方销售、开放式护理申请、处方和医院申请，并转换为每日使用量（克/天）；第三，通过将废水中测得的API质量负荷除以估计的每日使用量来计算CF，并使用中位数绝对偏差除以中位数(Median Absolute Deviation normalized by the median, MADM)来评估CF的变异性；最后，通过线性回归分析了CF与脂溶性(logP)、去除效率等因素的关系，并利用独立数据集验证了CF的预测性能。

2.1. 研究地点

研究基于斯德哥尔摩三个WWTPs（Henriksdal、K?ppala和Bromma）的废水分析，这些处理厂服务了斯德哥尔摩约70%的人口。研究人员假设各站点的人口比例在18年间保持恒定，并获取了采样日的平均日流量数据。

2.2. 废水中API的水平

浓度数据来自2004-2021年间每年8月或9月采集的24小时流量比例复合样本。样本在采样期间冷却至4°C，之后在-20°C或更低温度下储存直至分析。2012年后的分析由于默奥大学完成，使用固相萃取(Oasis HLB)和三重四极杆质谱仪(Quantum Ultra EMR)进行分析，确保质量控制和保证。

2.3. API的销售数据

销售数据包括四种类型：非处方销售、开放式护理申请、处方和医院申请。每个记录包含产品编号、名称、解剖治疗化学(Anatomical Therapeutic Chemical, ATC)代码、销售类型、销售单位或包装数以及总定义每日剂量(Defined Daily Doses, DDDs)。通过将总DDDs乘以DDD值（克）转换为质量单位，并根据人口比例估算各WWTP catchment的每日使用量。

2.4. CF的计算

CF通过将废水中测得的API负载量（克/天）除以估计的每日使用量（克/天）得到。使用Henriksdal和K?ppala的数据生成CF，并利用Bromma的数据评估预测误差。CF的变异性通过MADM(%)评估，预测误差以倍数变化表示。

2.5. 脂溶性和去除效率

脂溶性(logP)数据主要来自已有文献或DrugBank的ALOGPS估计。去除效率通过（进水浓度-出水浓度）/进水浓度×100计算，并分析其与CF和logP的关系。

2.6. 统计分析

使用简单线性回归评估CF与logP、去除效率等的关系，Wilcoxon秩和检验比较不同时期（2004-2011与2012-2015）的CF差异，错误发现率(False Discovery Rate, FDR)校正多重假设检验。

3. 结果

研究涵盖了109种APIs，最终纳入53种符合数据完整性标准的APIs。平均每日消费量（DDDs）范围从3.3（氧氟沙星）到21,508.8（依那普利）。CF估计值范围从0.013（舍曲林和唑吡坦）到3.593（氧氟沙星），其中94.3%的APIs在废水中的回收量小于估计每日使用量。CF的变异性(MADM)范围在34.4%（华法林）到125.2%（奥芬那君柠檬酸盐）之间，81.1%的APIs变异性低于100%。当使用CF预测Bromma站点的API使用时，67.9%的APIs预测误差在2倍以内。独立国际研究数据的验证显示，77%的比较实例中预测使用量与报告使用量高度一致。去除效率估计范围从-125.3%（克林霉素）到99.8%（扑热息痛），83%的APIs显示正去除效率。CF与去除效率仅弱相关（R2=0.07），与脂溶性也无显著关联（R2=0.03）。不同实验室的分析方法变化对部分APIs的CF估计有显著影响，但使用同位素标记标准品（如美托洛尔）可显著降低变异性。

研究结论表明，通过废水监测可以以2倍以内的误差估计大多数APIs的使用量，且CF的变异性不受脂溶性或去除效率的显著影响。讨论部分强调，瑞典的药品回收系统（而非冲洗）和高质量销售数据为CF估计提供了理想条件，但分析方法、人口代谢差异和 sewer system 条件可能影响CF的适用性。尽管存在不确定性，废水监测为资源有限地区估算药物使用提供了有前景的工具，但需注意其检测细微变化的能力有限。未来研究应标准化分析方法并在不同地区验证CF，以进一步提高预测准确性。这一方法不仅有助于填补全球药物使用数据空白，还能为公共卫生决策提供重要支持。