综述：胃肠道和神经内分泌癌患者的药物剂量优化与替代治疗以改善治疗可及性

　　本综述系统探讨了在资源有限国家中，通过药物剂量优化（DDO）和替代治疗策略提升胃肠道（GI）癌和神经内分泌肿瘤（NET）患者治疗可及性的科学依据与实践方案。文章强调通过降低化疗剂量、省略非必要辅助用药（如G-CSF）、采用低剂量免疫检查点抑制剂（ICI）及经济型药物替代（如以紫杉醇替代白蛋白紫杉醇）等方式，在保证疗效的同时显著减少医疗成本，为中低收入国家（LMICs）的临床实践提供重要参考。

　　

引言

癌症治疗成本近年来显著上升，主要原因在于新药的高昂价格限制了全球范围内的可及性。药物剂量优化（DDO）和替代治疗策略为资源有限国家的患者提供了改善治疗机会的可能。本文基于现有科学证据，针对中低收入国家（LMICs）的胃肠道（GI）癌和神经内分泌肿瘤（NET）患者，系统探讨并提出了相关策略。

胃肠道癌症中的DDO与替代治疗通用策略

DDO的广义策略始于化疗的合理使用。例如，对于转移性胃食管癌的虚弱患者，CAPOX方案剂量强度降低40%在总生存期（OS）方面不劣于全剂量方案，且避免了不必要的集落刺激因子（G-CSF）使用。这一策略可推广至其他GI癌的虚弱和/或老年患者。

省略推注式氟尿嘧啶（5-FU）是另一种降低成本和毒性的方法。研究表明，在含输注5-FU的方案（如FOLFOX或FOLFIRI）中，推注5-FU会增加血液学毒性，且未带来明确的临床获益。近期荟萃分析证实，省略推注5-FU不会对GI癌患者的无进展生存期（PFS）或OS产生负面影响。

免疫治疗作为高价癌症药物的代表，其成本严重影响可及性。使用低剂量免疫检查点抑制剂（ICI）是扩大可及性的重要途径。例如，帕博利珠单抗的Ⅰ期试验显示，1 mg/kg的剂量即可完全饱和程序性死亡配体1（PD-L1），且药效学参数与更高剂量相似。因此，医疗提供者可考虑对所有适应症采用低剂量ICI，如帕博利珠单抗1-2 mg/kg每3周一次，纳武利尤单抗1 mg/kg每2周一次。支付方还应基于类效应选择最经济的抗PD-(L)1药物。

胃食管癌中的DDO与替代治疗机会

胃食管癌的治疗格局因免疫治疗的应用而演变，但此类药物并非对所有患者有效。PD-L1肿瘤表达是重要的生物标志物。晚期胃和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者中，抗PD-1药物的临床获益主要局限于PD-L1高表达群体。因此，将纳武利尤单抗限制用于CPS≥5或≥10的患者，可减少40%-50%的药物使用，且不会造成显著的临床获益损失。

近期获批的Zolbetuximab用于一线治疗HER2阴性、Claudin 18.2阳性晚期GEJ腺癌，但其OS改善有限（约2个月），且毒性显著。鉴于其微弱的OS获益、高成本和毒性，Zolbetuximab可考虑省略。

对于HER2阳性GEJ癌，曲妥珠单抗生物类似药已降低成本。而抗体药物偶联物德曲妥珠单抗在二线治疗中虽延长OS约3个月，但50%患者发生3级及以上不良事件。初步数据显示，低剂量德曲妥珠单抗在转移性乳腺癌中更安全有效，其DDO研究值得推广。

在二线治疗中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇的OS获益仅约2个月，但毒性倍增。因此，在低收入国家不建议使用该药。调整紫杉醇给药方案（如双周给药）可改善疗效和安全性。

三线治疗药物TAS-102基于微小OS改善（2.1个月）获批，但血液学毒性显著。鉴于患者一般状况差且获益有限，该药不应使用。

在非转移性 setting中，CheckMate 577试验评估了辅助纳武利尤单抗用于食管或GEJ癌患者，结果显示无病生存期（DFS）获益，但OS优势无统计学意义。亚组分析表明，PD-L1<1%和腺癌患者获益有限。因此，辅助纳武利尤单抗应优先用于鳞状细胞癌患者。

MATTERHORN试验中，度伐利尤单抗联合FLOT方案并维持1年，改善了无事件生存期（EFS），但亚组分析显示PD-L1阴性和弥漫型胃癌患者获益有限。未来需研究缩短治疗时长及评估度伐利尤单抗在特定亚群中的疗效。

胰腺癌中的机会

胰腺癌预后差，60%患者初诊即转移。一线方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇和NALIRIFOX。FOLFIRINOX的累积毒性（如周围神经病变）促使减量策略研究。随机Ⅱ期试验显示，4个月FOLFIRINOX后维持5-FU/亚叶酸钙的OS与全程治疗相似。

白蛋白紫杉醇在多项肿瘤中与紫杉醇疗效相似但耐受性稍差。因此，建议以紫杉替代白蛋白紫杉醇，仅保留用于无法管理的输注反应患者。双周给药方案可改善耐受性且不影响疗效。

肝胆癌中的机会

肝细胞癌（HCC）一线免疫治疗显示OS获益，但成本高昂。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的间接对比显示更具临床意义的获益。DDO（如低剂量）可能改善全球可及性。PD-L1肿瘤表达在HCC中与结局无相关性，需更好定义阳性标准。

当ICI不可及时，泛TKI药物索拉非尼和仑伐替尼（现已有仿制药）可用于一线，两者均需剂量调整。真实世界研究显示，标定剂量与减量剂量疗效相似，但毒性成本显著降低。

二线瑞戈非尼和卡博替尼均带来约2个月OS改善，但毒性显著。剂量优化策略（如瑞戈非尼的剂量递增）可改善耐受性和疗效，值得推广。

胆道癌（BTC）中，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂的OS获益仅1.6个月，且未改善生活质量。高成本限制其可及性，尤其在BTC高发国家。未来需研究基于PD-L1表达的患者选择。

二线FOLFOX方案获益微弱（ESMO获益评分3），且增加不良事件和时间毒性。应透明讨论其风险获益。异柠檬酸脱氢酶抑制剂Ivosidenib基于PFS改善获批，但无OS或生活质量优势。

结直肠癌中的机会

辅助治疗中，奥沙利铂减量可降低毒性。IDEA合作显示3个月辅助化疗（尤其CAPOX）对低危Ⅲ期患者不劣于6个月。高危患者中，早期停用奥沙利铂并维持氟尿嘧啶可减少毒性而不影响疗效。老年患者中常省略奥沙利铂。

转移性 setting中，诱导治疗后降级至氟尿嘧啶单药维持是标准策略。加用生物制剂仅带来边际PFS/OS延长。伊立替康毒性较低，但不良反应仍需管理。完全停用化疗劣于维持治疗，但间歇治疗假期可改善生活质量。

贝伐珠单抗的OS获益在与伊立替康联合时最显著，但与奥沙利铂联合获益微弱。因此，可考虑在一线省略贝伐珠单抗。进展后维持贝伐珠单抗仅带来1.4个月OS增益，成本效益差。

西妥昔单抗和帕尼单抗疗效安全性相似。双周西妥昔单抗给药（500 mg/m²）更方便且减少医疗资源使用。停用抗EGFR药物并在进展后重新引入的策略（如PANAMA试验）显示相似总PFS，但毒性更低。支付方应选择最经济的抗EGFR药物。

BRAF^V600E突变患者中，Encorafenib联合西妥昔单抗和化疗一线使用将OS从15个月延长至30个月，但67%患者需剂量中断。基于耐受性而非药效学设定剂量，DDO研究至关重要。

ICI用于微卫星不稳定（MSI）mCRC患者获益明确。在局部直肠癌中，多斯塔利单抗6个月治疗带来100%临床完全缓解，避免了放手术。

瑞戈非尼基于微小OS改善（1.4个月）获批，但毒性显著。ReDOS试验中的剂量递增策略改善了耐受性和疗效。资源有限 setting中不应使用瑞戈非尼。TAS-102联合贝伐珠单抗在三线中OS改善<2个月，但延长至生活质量恶化时间，优于瑞戈非尼。

NET中的DDO与替代治疗机会

生长抑素类似物（SSA）可改善功能性NET的症状，并在晚期进展性小肠NET中延长PFS约6个月。但许多患者生存期长，早期PFS延长对OS影响未明。惰性、寡转移和非功能性NET患者可考虑一线观察等待，SSA仅在症状或进展时启动。功能性患者需长期SSA，但非功能性患者进展后继续SSA无证据支持。兰瑞肽和奥曲肽疗效安全性相似，应选择更经济药物。

依维莫司用于GEP和肺NET，延长PFS约6个月，但10 mg/天剂量毒性显著。5 mg/天剂量即可抑制mTOR，回顾性研究显示相似疗效且毒性更低。 ongoing试验比较5 mg与10 mg剂量，当前可考虑起始5 mg/天。

TKI（如舒尼替尼、苏伐替尼、卡博替尼）具有类效应毒性。卡博替尼在NET中改善PFS，但60 mg/天剂量下三分之二患者需减量，平均日剂量38 mg。去剂量试验（起始40 mg/天）正在进行，当前建议起始40 mg/天。

替莫唑胺联合卡培他滨（CAPTEM）用于胰腺NET活性显著。随机Ⅱ期试验显示CAPTEM较替莫唑胺单药改善PFS，但烷化剂增加髓系肿瘤风险。既往研究使用150 mg/m²剂量方案疗效相似，故建议采用低剂量替莫唑胺，虚弱患者可考虑单药。

讨论

本文提出了通过DDO和替代治疗策略为LMICs的GI癌和NET患者提供更具成本效益治疗的方案。基于科学证据，多种策略有望全球改善治疗可及性。面对持续上涨的癌症药物成本，亟需解决方案帮助医疗系统合理纳入和优化药物使用。

DDO策略依赖科学证据，支持降低剂量、减少频率或缩短时长，并限制用于可能获益的患者（如生物标志物阳性）。替代治疗（如经济药物替换）和类效应药物选择也能显著降低成本。

推动DDO策略面临多项挑战：资金缺乏、行业兴趣低、非劣效试验难度、各方对治疗不足的担忧以及等效性试验的复杂性。然而，DDO试验不仅节省试验成本，更有潜力 democratize 有效治疗。观察性研究（如前瞻性队列或回顾性合作）对验证真实世界剂量强度和毒性至关重要。

总之，研究低剂量、低强度治疗和经济替代方案是帮助卫生当局应对癌症药物成本上涨的创新解决方案。本文提出的成本节约策略可安全应用于LMICs的GI癌和NET治疗，并鼓励更多研究者开展DDO研究，造福全社会。