ANCA相关血管炎患者的长期恶性肿瘤风险

《EULAR Rheumatology Open》：Long-term risk of malignancies in ANCA-associated vasculitis

　　本研究分析了1995-2012年欧洲血管炎学会临床试验中的848例抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎（AAV）患者长期恶性肿瘤风险，发现非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）标准化发病率比（SIR）为3.52，显著高于其他肿瘤。使用环磷酰胺超过6个月和硫唑嘌呤与恶性肿瘤风险独立相关，而总体SIR为1.40，提示其他实体瘤风险不显著增加。确诊恶性肿瘤患者生存率显著降低。

　　该研究聚焦于抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）患者的癌症风险，特别是长期随访中癌症的累积发病率以及与治疗相关的风险因素。AAV是一种自身免疫介导的血管炎性疾病，主要影响小血管，常与多种免疫抑制治疗相关。随着诊断技术的进步和免疫抑制疗法的广泛应用，AAV患者的生存率得到了显著提高。然而，这些治疗方案也带来了潜在的长期副作用，其中癌症风险尤为突出。此前的文献表明，AAV患者患癌风险是普通人群的两倍，且非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的风险显著增加。本研究通过分析来自欧洲血管炎学会（EUVAS）的临床试验数据，评估了长期随访中癌症的累积发生率，并探讨了与癌症发生相关的治疗因素。

研究共纳入了来自17个欧洲国家的848名AAV患者，数据来源于EUVAS的7项随机对照试验（RCTs）。这些试验的时间跨度从1995年至2012年，覆盖了多种治疗方案，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯以及利妥昔单抗等。研究采用标准化发病率比（SIRs）的方法，将研究人群的癌症发生情况与一般人群进行比较，并考虑了年龄、性别、地区、疾病类型、ANCA类型、肾功能和治疗持续时间等因素的影响。结果显示，在中位随访8年后，135名患者中发生了153例癌症，总体SIR为1.40（95%置信区间：1.18-1.64），主要由NMSC驱动，其SIR为3.52（95% CI：2.6-4.7）。当排除NMSC后，总体SIR为1.17（95% CI：0.96-1.4），表明除了NMSC外，其他癌症的风险并未显著增加。

NMSC是最常见的癌症类型，占所有癌症的30.1%，其次是前列腺癌（11.1%）和肺癌（9.8%）。此外，还观察到结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、皮肤黑色素瘤、白血病、肾癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤等癌症的发生。值得注意的是，年轻患者（诊断时年龄小于40岁）发生NMSC的风险显著增加，达到30倍（SIR：30；95% CI：6.03-87.65）。此外，环磷酰胺使用超过6个月、硫唑嘌呤使用时长以及年龄大于65岁都被确认为独立的癌症风险因素。癌症的诊断还与较差的生存率相关（log-rank = 9.2；P = .002）。

研究还分析了不同治疗方案与癌症发生之间的关系。在所有接受治疗的患者中，环磷酰胺是最常用的药物，795名患者（94%）接受了该药治疗。接受环磷酰胺治疗的患者中，有126人（15.8%）发生了癌症，且这些患者的环磷酰胺使用时间显著长于未发生癌症的患者（8.8个月 vs 6个月；P = .04）。硫唑嘌呤的使用与癌症发生显著相关（SHR：1.50；95% CI：1.01-2.23；P = .04），并且治疗持续时间与癌症风险呈正相关（SHR：1.01；95% CI：1.00-1.02；P = .001）。此外，年龄超过65岁也显著增加了癌症风险（SHR：1.54；95% CI：1.095-2.16；P = .013）。在多变量分析中，环磷酰胺和硫唑嘌呤的使用仍被认为是癌症的独立预测因素。

在癌症类型方面，NMSC的风险在不同亚组中表现不一。例如，年龄小于40岁的患者发生NMSC的风险显著高于其他年龄组（SIR：30；95% CI：6.03-87.65），而年龄在40至65岁之间的患者发生NMSC的风险为4.31（95% CI：2.55-6.81），年龄大于65岁的患者为3.11（95% CI：2.01-4.59）。女性患者发生NMSC的风险也显著高于男性（SIR：4.76；95% CI：2.82-7.53），这可能与女性患者更容易暴露于阳光、皮肤屏障功能较弱或其他与性别相关的因素有关。此外，患者居住在欧洲南部地区的风险较高，SIR为1.66（95% CI：1.01-2.57），而NMSC的SIR为5.61（95% CI：2.05-12.21）。这提示了地区性差异可能与环境因素、紫外线暴露、生活方式或遗传易感性有关。

研究还发现，接受治疗的患者在诊断癌症后生存率明显下降。在随访期间，80%的癌症患者（59.3%）最终死亡，其中癌症本身是主要的死亡原因（45%），其次是感染和心血管疾病。癌症患者的中位生存时间为12.98年（95% CI：10.65-15.31），这比未发生癌症的患者生存时间显著缩短。尽管NMSC患者的死亡率也较高（48.78% vs 46.28%；P < .001），但Kaplan-Meier生存曲线并未显示其与未发生癌症患者之间存在显著的死亡率差异（log-rank test = 0.104；P = .075），这可能与NMSC的非转移性特征有关。

研究的局限性在于无法精确计算每位患者的免疫抑制剂累积剂量，这在多中心研究中是一个挑战。此外，由于研究对象来自多个试验，各试验的治疗方案和随访时间存在差异，这可能影响结果的统一性。然而，研究的显著优势在于其对患者的长期随访，为理解AAV患者癌症风险随时间的变化提供了宝贵的数据支持。研究结果表明，尽管总体癌症风险并未显著高于普通人群，但NMSC的风险显著增加，尤其是在年轻患者和长期使用免疫抑制剂的患者中。

这些发现对临床实践具有重要指导意义。首先，研究支持对AAV患者在使用免疫抑制剂时，尤其是环磷酰胺和硫唑嘌呤，应更加谨慎，尤其是在治疗持续时间较长的情况下。其次，对于NMSC的高发风险，应加强皮肤筛查和预防措施，如防晒建议，特别是在年轻患者中。此外，研究还提示了治疗方案的优化，例如减少环磷酰胺的使用时间，以降低其相关的癌症风险。同时，应关注老年患者和女性患者的癌症风险，这可能与特定的生理特征或环境暴露有关。

总的来说，这项研究为理解AAV患者的癌症风险提供了新的视角，尤其是在长期随访和不同治疗方案的比较方面。它强调了在治疗AAV时，需要平衡疾病控制与长期安全性，特别是在选择免疫抑制剂时，应考虑患者的年龄、性别、癌症风险等因素，以制定个体化的治疗策略。此外，研究结果也对未来的临床试验设计和治疗指南的更新具有参考价值，特别是在探索更安全的替代疗法方面。随着新型生物制剂的应用，如利妥昔单抗，研究者希望未来能够减少对环磷酰胺和硫唑嘌呤的依赖，从而降低癌症等长期副作用的发生率。