新型CDK4/6与HDAC双重抑制剂的创新设计与抗肿瘤活性研究：从分子构建到体内外药效验证

　　本文设计并合成了一系列新型CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶）与HDAC（组蛋白去乙酰化酶）双重抑制剂，通过调控HDAC-p21-CDK信号通路，显著诱导肿瘤细胞凋亡与周期阻滞（G0/G1和G2/M期）。其中化合物MFDCH016展现出纳摩尔级抑制活性、高选择性（CDK4/CDK2）及显著体内抗肿瘤效果，为克服CDK4/6抑制剂耐药性提供了创新策略。

　　

Section snippets

Chemistry

所有目标化合物通过方案1?5所示路线合成。方案1展示了喹唑啉基衍生物（包括MFDCH01–06、MFDCH013-MFDCH016、MFDCH021-MFDCH022）的合成过程。以市售的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（1）为起始原料，在二异丙基乙基胺（DIEA）存在下与特定胺类2(a-g)在乙醇中反应，得到中间体3(a-g)。随后通过钯催化乙烯基醚偶联反应进一步修饰。

Conclusion

我们通过在不同连接基团上引入锌结合基团（ZBG），基于已知药物帕博西尼（Palbociclib）的溶剂暴露区结构，设计并合成了一系列靶向CDK4/6和HDAC1的新型双重抑制剂。在合成的类似物中，通过体外活性评估发现化合物MFDCH016、MFDCH022和MFDCH025为高效的平衡型双重抑制剂：其对CDK4的IC₅₀值分别为680、140和290 nM，对HDAC6的抑制活性分别为59、81和14 nM。所有化合物均表现出显著的抗肿瘤活性。

CRediT authorship contribution statement

Hunsuk Chung: 监督指导

Jayaprakash Neerasa: 资源提供、方法建立与形式分析

Wonku Kang: 监督与实验研究

Chandra Kantha: 形式分析与数据整理

Bongsu Kim: 数据整理与概念化

Availability of data and material

本研究所有生成或分析的数据均包含于本文及补充信息文件中。

Competing interest/Competing interests

作者声明不存在任何利益冲突。

Consent for publication

我们授权全文发布，无任何争议。

Funding

本研究未获得任何资金支持。

Declaration of Competing Interest

?? 作者声明不存在任何可能影响本研究的已知经济或个人利益冲突。

Acknowledgements

作者感谢DONGBANG FTL管理层的支持与资源提供。