新型苯甲酰胺-硒类似物的合成与表征：发现强效DHODH抑制剂作为潜在抗癌剂

　　本文设计并合成了四类新型苯甲酰胺-硒类似物，通过体外筛选鉴定出先导化合物A1和C3。研究表明二者通过抑制DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）阻断嘧啶生物合成通路，在体外和体内模型中均展现显著抗癌活性，为靶向代谢疗法提供了新策略。

　　

亮点（Highlights）

• 通过理性药物设计构建了四类新型苯甲酰胺-硒类似物库

• 化合物A1和C3在NCI的60种癌细胞系筛选中展现选择性细胞毒性

• 先导化合物通过诱导细胞凋亡、ROS生成及细胞周期阻滞抑制三阴性乳腺癌细胞

• A1被证实为新型DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）抑制剂

• 分子模拟研究揭示了化合物与DHODH靶点的结合模式

• 在同源乳腺癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长且无毒性迹象

结构设计（Structural Design）

为开发新型抗肿瘤化合物，我们在苯甲酰胺骨架的两端引入不同官能团进行修饰（图1）。在芳香环部分，我们采用三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基等基团，分别置于"间位"和"对位"。这些官能团常见于多种疾病治疗活性分子中。此外，酰基的α位...

结论（Conclusions）

我们在温和反应条件下以良好收率设计合成了25种新型衍生物，分为四个不同库。所有化合物均通过体外多种癌细胞系活性评价。在所有报道的衍生物中，A1和C3因展现优异的抗增殖效果被选为代表化合物进行深入研究。我们的研究表明，两个先导化合物通过激活caspase通路诱导MDA-MB-231细胞死亡，并显著升高细胞内ROS水平。重要的是，化合物A1被鉴定为新型DHODH抑制剂，通过阻断嘧啶生物合成通路发挥抗癌作用。分子对接和分子动力学模拟证实了其与DHODH活性位点的稳定结合。此外，在体内乳腺癌模型中，两个化合物均显著抑制肿瘤生长且未显现毒性迹象。这些发现为开发基于硒的新型DHODH抑制剂提供了重要理论基础。