综述：TRK抑制剂的研究进展及其构效关系

　　本综述系统阐述了神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的致癌机制及其靶向药物研发进展，重点分析了已上市（如Larotrectinib、Repotrectinib）及在研TRK抑制剂的构效关系（SAR），为克服耐药性和开发新型高效抑制剂提供理论依据，对拓展NTRK基因融合肿瘤患者的治疗策略具有重要指导意义。

　　

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）的结构与功能

神经营养性酪氨酸受体激酶（Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK）是跨膜受体酪氨酸激酶家族的重要成员，包括TRKA、TRKB和TRKC三种亚型，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。这些基因位于染色体1q22、9q21和15q25区域，其编码的TRK蛋白在神经细胞的存活、分化、代谢及凋亡过程中发挥核心作用。TRK蛋白通过与其配体神经营养因子（Neurotrophins, NTs）结合，诱导二聚化及自身磷酸化，进而激活下游信号通路，调控细胞的正常生理功能。

NTRK介导的信号通路

TRK受体的激活主要通过三条关键信号通路执行其生物学功能：其一为SHC介导的MAPK级联反应，调控细胞增殖与分化的平衡；其二为PI3K-Akt通路，参与细胞生存信号的传递；其三为磷脂酶Cγ（PLCγ）通路，影响细胞内钙离子动态及蛋白激酶C（PKC）的激活。这些通路的协同作用对神经系统的发育、突触可塑性及轴突形态发生至关重要。

NTRK基因融合的致癌机制

NTRK基因融合是当前公认的最主要致癌驱动机制。当染色体内部或间发生重排，导致NTRK基因与其他基因融合，会表达出结构持续激活的TRK融合蛋白，引发下游信号通路的异常持续激活，从而驱动肿瘤发生。自1982年在结直肠癌中首次发现NTRK1融合以来，NTRK融合变异已被证实存在于多种实体瘤中，发生频率虽低于1%，但在某些罕见肿瘤中极为常见。值得注意的是，NTRK融合已成为FDA批准的首个不限癌种的精准肿瘤治疗靶点。

靶向NTRK的治疗药物

针对NTRK基因融合的致癌特性，多种TRK小分子抑制剂已被开发并应用于临床。2018年，Larotrectinib成为首个获FDA批准用于治疗NTRK融合肿瘤的TRK抑制剂；2019年Entrectinib获批；2023年，多靶点抑制剂Repotrectinib获批用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），其靶点也包括NTRK。这些药物的成功标志着NTRK成为抗肿瘤治疗中的重要靶标。

吡唑并[1,5-a]嘧啶类TRK抑制剂及其构效关系

结构分析表明，多数TRK抑制剂（如Larotrectinib、Repotrectinib、Selitrectinib、Zurletrectinib等）均以吡唑并[1,5-a]嘧啶为核心骨架。例如，诺华公司在2008年发现的苯甲腈取代咪唑吡哒嗪类化合物（图7-A中的化合物14）对TRKA表现出高抑制活性（IC₅₀ = 7 nM），但其细胞活性较弱且代谢稳定性差。通过结构优化，将核心骨架替换为吡唑并[1,5-a]嘧啶，并引入二甲氧基苯基及环丙基，得到了活性显著提升的化合物15（IC₅₀ = 0.8 nM）。进一步研究表明，该骨架的2位苯环邻位的甲氧基可通过氢键与TRK蛋白的铰链区结合，是维持高活性的关键。而3位酰胺侧链的引入则有助于改善药物的药代动力学性质。

最新研发进展与设计策略

当前TRK抑制剂的研究正从“有药可用”向“用好药、克服耐药”阶段快速发展。第一代药物为治疗奠定了基础，而第二代药物在克服获得性耐药（如常见的溶剂前沿突变Gatekeeper突变等）及提高脑渗透性方面取得了显著突破。通过合理的药物设计，如引入大环结构、优化亲脂性及调控分子刚性，科研人员正致力于开发具有更高选择性、更强效力及更优安全性的新一代TRK抑制剂。

总结与展望

NTRK基因融合已成为全球最重要的抗癌靶点之一，其驱动的肿瘤具有跨癌种的特点，使得TRK抑制剂展现出广谱抗癌的巨大潜力。然而，耐药问题（包括靶向及脱靶耐药）仍是当前临床治疗的主要挑战。未来的研究需聚焦于耐药机制深入探索、新型抑制剂开发（尤其是针对耐药突变的有效化合物）、以及早期诊断技术的提升。通过持续不断的基础与临床研究，有望为NTRK基因融合肿瘤患者提供更丰富、更有效的治疗选择，进一步推动精准肿瘤学的发展。