建立拉莫三嗪缓释片体外-体内相关性(IVIVC)以制定患者为中心溶出度质量标准的研究

　　本文系统阐述了通过建立验证的生理药代动力学(PBPK)模型和体外-体内相关性(IVIVC)方法，成功制定拉莫三嗪缓释片（BCS IIb类）患者为中心溶出度质量标准(PCQS)的研究过程，为改良制剂生物等效性评价提供了创新方法论框架。

　　

Abstract

体外-体内相关性（IVIVC）研究通常用于评估制剂和工艺变更对药物性能的影响。本研究通过建立IVIVC模型，以拉莫三嗪缓释片（ER）300 mg为模型制剂，制定了患者为中心溶出度质量标准（PCQS）。采用不同溶出装置（USP II & III）、生物相关/非生物相关介质、不同pH值和流体动力学条件进行溶出测试。通过基于生理的药代动力学（PBPK）模型模拟口服给药后的血浆浓度-时间曲线，该模型经静脉注射（IV）和速释片（IR）给药数据验证，对C_max和AUC的预测准确度超过95%。采用自制快/中/慢三种释放速率的拉莫三嗪ER片剂建立二级多项式与双室Loo-Riegelman反卷积IVIVC模型。结果表明USP II装置标准溶出介质条件下可建立A级IVIVC，并通过内外验证。最终确定PCQS标准为：2小时释放≤10%、6小时≤45%、18小时≥80%。本研究证明通过验证的PBPK与IVIVC模型可建立拉莫三嗪ER片的PCQS标准，为产品性能评估提供可靠方法。

Introduction

溶出测试是口服固体制剂研发、生产和质量控制的核心手段，在处方设计、工艺优化和监管审批中起关键作用[1]。其通过确保批间一致性、指导产品开发和检测生物利用度问题，成为体内性能的替代指标。溶出标准为注册申报和上市后质量控制提供依据，通常基于临床批、关键生物利用度/生物等效性（BE）批数据制定[2,3]。对于低溶解性、高渗透性的BCS II类药物，胃肠道（GI）溶出常是吸收限速步骤，使IVIVC尤为重要[5]。虽然IVIVC在缓释制剂中已有应用，但仅凭溶出曲线预测BE仍面临释放机制复杂、个体差异和处方依赖性等挑战[5]。患者为中心质量标准（PCQS）可确保溶出曲线具有临床相关性并能预测体内性能。通过整合IVIVC与生理生物药剂学模型（PBBM），PCQS能建立与治疗结局匹配的溶出标准，提升产品一致性和监管决策效率。在质量源于设计（QbD）框架下，PCQS还可作为控制策略反馈，确保溶出标准考虑患者生理变异和药物吸收特性，为仿制药质量和BE提供更强保障。

缓释产品在放大生产和批准后变更（SUPAC）中的质量保证存在特殊挑战，常需BE研究证明产品一致性[6,7]。但体内BE研究资源密集、耗时长且存在伦理复杂性，个体差异和地区监管要求差异进一步增加数据解读难度。IVIVC与PBPK建模为此提供预测工具，可评估处方和工艺变更的临床影响，减少临床研究依赖的同时确保合规性。FDA缓释制剂指南指出IVIVC可支持"设计空间"开发，使生产者能预测变更影响而无需额外体内研究[8,9]。PBBM进展进一步强化该能力，为建立稳健的ER制剂PCQS提供系统框架[10]。

近期案例显示通过IVIVC/PBBM与虚拟生物等效性（VBE）耦合可建立ER产品PCQS。Bhattiprolu等通过验证PBBM和VBE将某复方ER制剂2小时溶出标准从50-70%放宽至45-67%[11]；针对二甲双胍ER（BCS III类），半机制PBBM模型定义了500/1000 mg规格的溶出"安全空间"[12]；维拉帕米缓释片（BCS I类）研究则结合A级IVIVC与PBBM-based VBE设置临床相关溶出限度[13]。这些案例表明通过靶向溶出变异体、IVIVC/PBBM和VBE可构建PCQS工具包，确保允许的体外变异仍具临床安全性。尽管取得进展，现有研究多依赖单一范式（经验性A级IVIVC或PBBM），缺乏系统整合多溶出方法和反卷积策略的流程，且通过PBBM与VBE机械链接临床性能的公开案例有限[14]。因此本研究旨在建立拉莫三嗪ER 300 mg片（BCS IIb类模型药物[15]）的IVIVC-based PCQS。该药物吸收受溶出速率限制，且已有IVIVC可行性研究，但尚未见采用IVIVC-PBBM联合方法建立临床数据锚定的溶出安全空间报道。

拉莫三嗪单次给药后数小时内达血药峰值，长期给药呈一级动力学[15-17]，口服生物利用度达98%，主要通过UGT1A4和UGT2B7葡萄糖醛酸化代谢[15,18,19]。其溶解度具pH依赖性（pKa 5.7），在胃液中高溶解，但pH 6.8时溶解度降至0.2 mg/mL，100 mg剂量需≈476 mL流体溶解（非漏槽条件下可能限制药物可用性）[27]。pH-溶解度-渗透性相互作用显著影响其药代动力学特征。本研究通过生物相关/标准溶出介质多方法评估，构建并验证拉莫三嗪ER片IVIVC，采用多种反卷积方法验证自制处方，最终通过PBBM与IVIVC建立确保临床相关性的PCQS标准。

Materials

采用葛兰素史克拉莫三嗪ER片（Lamictal XR 300 mg，NDC: 0173076100）作为参比制剂。拉莫三嗪USP标准品购自美国药典委员会（Rockville, MD）。乙腈（HPLC级）、三氟乙酸购于Fischer Scientific（Pittsburgh, PA）。0.45 μm MF-Millipore?膜过滤器购自Millipore Corporation（Bedford, MA）。空腹状态模拟肠液（FaSSIF）与满腹状态模拟肠液（FeSSIF）试剂盒购自Biorelevant.com（London, UK）。自制拉莫三嗪ER片采用直接压片工艺，使用羟丙甲纤维素（Methocel K100M CR）作为缓释骨架材料，硬脂酸镁为润滑剂。所有化学试剂均为分析纯。

Results and discussions

本研究通过USP II/III装置与生物相关/标准介质生成多组溶出曲线，用于建立IVIVC函数。溶出数据作为PBPK模型输入模拟口服给药后血浆浓度曲线。模型经静脉注射（2.5-25 mg剂量）和速释片（25-150 mg剂量）数据验证，预测误差均低于10%，确认模型可靠性。采用反卷积法分析三种释放速率ER片剂体内吸收曲线，显示USP II装置pH 6.8磷酸盐缓冲液（900 mL，50 rpm）最具生物预测性。二级多项式IVIVC模型显示体外溶出与体内吸收高度相关（R2>0.95），内部验证预测误差<10%，外部验证符合FDA指导标准。通过PBPK模型模拟5000例虚拟人群BE试验，确定PCQS为：2h≤10%、6h≤45%、18h≥80%释放量，此标准下快/慢释放变体均与参比制剂生物等效。

Conclusion

本研究通过基于生理药代动力学（PBPK）建模与虚拟生物等效性（VBE）模拟框架，结合处方特异性IVIVC模型，系统建立了拉莫三嗪ER 300 mg片的患者为中心溶出度质量标准（PCQS）。证明无需大量临床研究即可通过生物预测性溶出与PBPK建模制定PCQS，且USP II装置标准溶出介质可建立A级IVIVC，为缓释制剂质量评价提供有效方法论支持。