综述：Chiari畸形1型和2型动物模型：机制见解与转化挑战

　　本综述系统解析了Chiari畸形（CM）的四大动物模型体系，通过遗传学（genetic）、致畸剂（teratogen-induced）、外科（surgical）及自发（spontaneous）模型揭示CM1/CM2的发病机制，强调颅底发育、脑脊液（CSF）动力学与神经管闭合缺陷的核心作用，并提出以患者基因研究优先导向转化医学的战略路径。

　　

Abstract

Chiari畸形（Chiari Malformation, CM）1型及2型作为常见的先天性后脑畸形，以不同程度的小脑疝出及神经管缺陷关联性为特征。当前对其发病机制的认知主要源于临床前动物模型研究。本文系统回顾了CM1与CM2的遗传性、致畸性、外科操作诱发及自发性动物模型，重点评估其构建效度、病理生理学见解及转化应用价值。

遗传模型：揭示基因与发育的深层联系

遗传修饰动物模型显著推进了对CM发病分子机制的理解。这类模型普遍呈现颅底骨发育异常、脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）循环障碍及神经管闭合缺陷等表型。这些发现不仅模拟了人类CM的核心特征，更指向特定信号通路或基因突变（如骨形态发生蛋白通路、纤毛功能障碍相关基因）在疾病发生中的推动作用。例如，某些转基因小鼠表现出枕骨发育不全及后颅窝狭小，直接导致小脑组织向下疝入椎管。

致畸与外科模型：探索环境干扰与宫内干预

通过致畸剂干预或外科操作构建的模型，为研究CM的获得性成因及潜在产前治疗策略提供了重要平台。在胎羊及鸡胚胎模型中，人为诱导CSF漏出或神经管闭合不全可成功模拟CM2的病理特征，尤其是与脊柱裂（spina bifida）的共现关系。此类研究验证了宫内手术修补（如胎儿镜下的神经管闭合术）对减轻小脑疝出、改善CSF动力学的有效性，凸显了早期干预的临床潜力。

自发模型：跨物种比较的启示与局限

犬类、牛及灵长类等动物中自发出现的CM样病变为研究提供了自然发生的模型系统。这些模型反映出CM在不同物种中的表型异质性，例如某些犬种呈现与人类CM1极为相似的临床症状与影像学特征。然而，物种间颅骨解剖结构、CSF生理参数及症状表达方式的显著差异，限制了直接推演至人类疾病的可靠性。这类模型更适用于补充验证特定病理机制或评估物种特异性治疗策略。

转化挑战与未来方向

尽管现有动物模型极大丰富了我们对CM病理生理的认知，但其临床转化仍面临多重挑战。物种间后颅窝解剖结构（如枕骨大小、颅颈角度）的差异、CSF分泌与吸收机制的异质性，以及症状评估标准的不统一，均阻碍了研究结论的直接临床应用。作者强调，应采取“患者优先”的研究范式：通过大规模人类患者基因筛查识别致病突变与风险基因，进而指导动物实验的优先方向，以此增强机制研究的针对性，并为开发病因导向的精准疗法提供理论支撑。

结语

动物模型研究持续为CM的机制解析与治疗策略开发注入动力。从遗传操纵到自发突变，从环境干扰到外科仿生，多元模型体系共同构建出一幅动态的疾病全景图。未来需进一步整合多物种数据、统一表型评估标准，并强化基础研究与临床需求的互动，最终推动CM特异性治疗方案的诞生。