综述：达巴万星治疗药物监测（TDM）在复杂感染治疗中的策略与临床应用系统评价

　　这篇系统性综述深入探讨了达巴万星（dalbavancin）在复杂感染治疗中的药物监测策略。文章系统分析了其药代动力学（PK）/药效学（PD）特性，重点阐述了基于治疗药物监测（TDM）的个体化给药方案如何优化药物暴露、维持有效血药浓度（如Cmin > 8?μg/mL和AUC/MIC > 111.1），并显著应对由肾功能和体表面积等因素引起的个体间差异，为延长复杂感染治疗提供了关键循证依据。

　　

引言

达巴万星是一种长效的胃肠外给药的脂糖肽类抗生素，其主要通过抑制转肽酶和转糖基酶的活性，干扰细菌细胞壁的合成。它于2014年和2015年分别获得美国FDA和欧洲EMA批准，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。然而，其超说明书用药，尤其是在治疗由革兰氏阳性菌引起的复杂慢性感染，如骨关节感染（Osteoarticular infections）、假体关节感染（PJI）和感染性心内膜炎（IE）等方面，正变得越来越普遍。

达巴万星拥有独特的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。其半衰期极长，这使得单次1500 mg的剂量就足以治疗ABSSSI，或者可以采用首周1000 mg、次周500 mg的给药方案。其长半衰期（至少8.5天）归因于其高达93%的血浆蛋白结合率（主要与白蛋白结合）。其表现分布容积大于10 L，清除率为0.0473 mL/min。药物广泛分布于软组织的细胞外液中，其清除途径包括肾脏（高达45%）和肾外途径。在轻度至中度肾功能不全或肝功能不全的情况下，通常无需调整剂量，但在严重肾功能不全时则需要减量。此外，达巴万星不干扰细胞色素P450酶的活性。所有这些特性使其易于使用。

达巴万星对多种革兰氏阳性菌有效，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌、多重耐药的凝固酶阴性葡萄球菌以及具有VanB表型的耐万古霉素肠球菌（VRE）。一些复杂的感染，如骨和关节感染（BJI）、假体关节感染和感染性心内膜炎，通常由金黄色葡萄球菌和其他葡萄球菌和链球菌种类引起。由于生物膜的形成以及抗生素在骨和关节结构中的渗透性可变，这些感染的治疗更为困难。达巴万星在组织分布研究中显示出良好的组织穿透性，因此在这些病例中具有巨大潜力。

由于其对抗革兰氏阳性球菌（包括MRSA）的活性、延长的半衰期和良好的安全性，达巴万星被认为是每日静脉注射其他抗生素的潜在替代方案，这通常需要因骨关节、假体周围和血管移植物感染而长期住院的患者。越来越多的证据支持达巴万星在复杂慢性感染中的长期使用，已发表的病例系列显示了良好的临床结果。然而，不同研究中的给药策略差异很大，并且没有关于延长给药方案的明确建议或已发布的指南。因此，给药经常通过治疗药物监测（TDM）来指导。

材料与方法

本综述的方案已在PROSPERO数据库中注册。研究根据系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）声明进行。系统检索了PubMed、Embase、Scopus和Cochrane图书馆数据库中2014年至2024年间发表的文章。检索策略使用了以下关键词：‘dalbavancin’, ‘pharmacokinetics’, ‘pharmacodynamics’, ‘therapeutic drug monitoring’, 和 ‘TDM’。两位评审作者独立筛选标题和摘要，并通过讨论或咨询第三位评审作者解决分歧。

纳入标准包括：随机临床试验、前瞻性研究、回顾性研究、病例系列和病例报告，这些研究发表在经过同行评审的医学期刊上，且与达巴万星的药代动力学以及TDM在涉及延长治疗方案的复杂感染个性化治疗中的应用相关。排除标准包括：社论、评论和致编辑的信；参与者少于10人的病例报告和病例系列；涉及动物或专注于动物数据的研究；体外研究；主要目的不是达巴万星药代动力学分析的研究；不专注于达巴万星的药代动力学研究；专注于达巴万星血浆浓度分析技术的研究；以及非英文或西班牙文全文的文章。

两位评审使用定制的数据提取表独立提取相关数据，并使用纽卡斯尔-渥太华量表独立评估偏倚风险。由于研究间存在显著的异质性，未进行Meta分析，而是对数据进行了定性分析。

结果

初始检索共识别出241篇文章，去除重复后剩下112篇。经过标题和摘要审查，102篇因不符合纳入标准被排除，最终有10项研究被纳入系统评价。这些研究在设计（6项回顾性观察性和4项前瞻性观察性）和样本量上存在异质性，共涵盖457名患者和1298份样本。

所评价的研究涉及各种复杂感染，最常见的是骨关节感染（如骨髓炎、化脓性关节炎、假体感染和椎间盘炎），这些感染在10项研究中的9项均有报告。其他类型的复杂感染包括血管假体感染和心内膜炎。

剂量与给药间隔

大多数研究使用了两次1500 mg剂量、间隔一周给药的方案。在一些研究中，患者随后接受了基于TDM指导的额外剂量。两项研究对严重肾功能不全（GFR < 30 mL/min）的患者调整了剂量方案。给药的灵活性很大，TDM被用于确定后续剂量的最佳时机。

药代动力学/药效学目标与浓度分布

最常用的PK/PD目标是谷浓度（C_min），大多数研究旨在维持C_min > 8 μg/mL，部分研究设定了4 μg/mL或10 μg/mL的目标。两项研究使用AUC/MIC比率作为目标。基于模型的研究表明，两次1500 mg剂量（间隔一周）的方案可在特定时间内维持目标浓度，额外剂量可延长此持续时间。研究还比较了单次给药与多次给药方案下的暴露量差异，显示双剂量方案能产生更高的C_max、累积AUC和更长的T > MIC时间。

达巴万星的治疗药物监测

五项研究评估了基于TDM的剂量方案调整。策略包括使用群体药代动力学模型建议的监测时间点、根据TDM延长给药间隔至4-9周、以及比较基于C_min和基于C_max的TDM方法。研究发现，基于C_max的方法能实现更长的给药间隔、需要更少的注射次数。TDM指导的策略使得绝大多数血浆浓度能够超过治疗目标，并显示出更高的临床成功率趋势（尽管差异无统计学意义）。

个体间差异性

研究观察到谷浓度存在显著的个体间差异，其变异系数可达33%。这种变异性主要受肾功能影响，GFR低于60 mL/min的患者浓度显著更高。体重和体表面积也是重要因素，体重超过75 kg或体表面积更大的患者药物暴露量较低。这些发现强调了根据患者个体特征进行剂量调整的重要性。

讨论

本系统评价是迄今为止对复杂感染患者达巴万星血浆浓度监测最全面的分析。结果凸显了TDM在优化达巴万星给药方案和实现PK/PD目标方面的实用性，特别是在个体间血浆浓度变异大的情况下。

基于现有证据，建议在初始治疗后3至5周（取决于肾功能）进行达巴万星治疗监测，以确定是否需要再次给药。对于GFR ≥ 60 mL/min的患者，两次1500 mg剂量（间隔一周）通常可在给药后4-5周内维持谷浓度 > 8 μg/mL。如果无法进行TDM且需要延长治疗，可在第5周追加500 mg、1000 mg或1500 mg的剂量，这将根据预期治疗时长分别延长暴露1、2或3周。

若可进行TDM，则可根据血浆浓度进行调整：浓度充足(>8 μg/mL)可继续临床监测；浓度在6–8 μg/mL之间应于1周内重复TDM；浓度在4–6 μg/mL之间应给予1000 mg并在2周后重复TDM；浓度低于4 μg/mL则应给予1500 mg并在2周后重复TDM。对于ClCr < 60 mL/min的患者，不推荐经验性追加剂量，应严格基于TDM结果进行。

局限性

本评价的局限性包括：所有纳入研究均为观察性设计，可能引入偏倚；多项研究样本量小，难以推广结果；研究方法和目标存在异质性，缺乏统一的PK/PD临界点共识；以及大多数研究为单中心研究，限制了其发现对不同临床环境的适用性。

结论

总之，这篇综述表明，基于TDM的方法不仅能确保足够的药物暴露，还能根据患者特征实现个性化给药。尽管结果令人鼓舞，但仍需要来自临床试验的进一步证据来将这些策略确立为标准临床实践。更大样本量的研究和随机设计对于验证和发展针对达巴万星治疗复杂革兰氏阳性菌感染的给药建议至关重要。