外泌体miR-27a-5p通过靶向USF2/FUT8轴抑制硫酸吲哚酚诱导的心功能不全

　　本研究首次揭示硫酸吲哚酚（IS）通过诱导心脏微血管内皮细胞来源外泌体（IS-Exos）的核心岩藻糖基化（CF）修饰，经CD44-EGFR相互作用激活MAPK通路并上调ARG2表达，导致线粒体功能障碍与心肌细胞凋亡；补充miR-27a-5p可靶向USF2/FUT8轴逆转上述病理过程，为尿毒症心肌病（UCM）提供了靶向糖科学的新型治疗策略。

　　

Highlight

硫酸吲哚酚（IS）诱导的心脏微血管内皮细胞（CMEC）来源外泌体（IS-Exos）通过CD44-EGFR相互作用递送至心肌细胞（CM），导致线粒体损伤、心肌肥大和凋亡，其中核心岩藻糖基化（CF）水平升高起关键作用。机制上，IS-Exos中miR-27a-5p显著下调，补充miR-27a-5p可特异性靶向上游转录因子（USF2），进而下调α1,6-岩藻糖基转移酶（FUT8）表达。该级联反应导致线粒体酶ARG2表达减少、活性氧（ROS）生成降低，最终逆转心脏肥大与凋亡。

Study participants

研究纳入2022年1月1日至5月31日于大连医科大学附属第一医院接受维持性血液透析的32例患者，年龄18-80岁且透析时长≥3个月。排除标准包括：（1）高血压或糖尿病等继发疾病导致的左心结构与功能改变；（2）原发性心肌病引起的心脏结构与功能异常；（3）严重肝功能障碍或恶性肿瘤患者。

Myocardial injury severity in maintenance hemodialysis (MHD) patients is correlated with elevated serum IS and FUT8 levels

与健康对照组相比，MHD患者血清IS和FUT8水平显著升高（图1A, B），且二者呈强正相关（r = 0.8496, P < 0.0001）（图1C）。左心室质量指数（LVMI）与血清IS（r = 0.8318, P < 0.001）及FUT8水平（r = 0.8024, P < 0.001）均呈正相关，提示IS和FUT8可作为MHD患者心肌损伤程度的潜在生物标志物。

Discussion

尿毒症心肌病（UCM）是终末期肾病的常见并发症，IS是其发展的主要毒素。本研究首次发现IS诱导的CMEC来源外泌体通过过度激活CF修饰导致心肌损伤。机制上，IS-Exos通过CD44-EGFR相互作用激活MAPK通路，上调ARG2表达并促进ROS生成，而补充miR-27a-5p可通过靶向USF2/FUT8轴阻断该过程。这一发现为靶向糖科学的外泌体治疗策略提供了新视角。

Conclusions

本研究证实IS刺激下外泌体是CMEC与CM间通讯的关键介质。补充miR-27a-5p可通过靶向USF2/FUT8轴减少MAPK通路激活、降低ARG2表达与ROS生成，从而抑制心肌肥大与凋亡。靶向糖科学的外泌体治疗策略为UCM治疗开辟了新途径。