综述：脑细胞通过纳米管和囊泡的氧化还原调控重塑神经网络

　　本综述系统阐述了脑内氧化还原平衡通过隧道纳米管（TNTs）和细胞外囊泡（EVs）调控细胞间通讯的新机制。重点探讨了氧化应激（ROS/RNS）如何影响TNTs形成及EVs（如外泌体exosomes）分泌，进而介导细胞器（如线粒体）、生物分子及病理蛋白（如tau、α-synuclein）在神经元间的传递，为神经退行性疾病（AD/PD/ALS）的发病机制提供了新视角。

　　

隧道纳米管在大脑中的作用

隧道纳米管（TNTs）是细胞间通讯的重要通道，被誉为物质传输的“高速公路”。这些富含F-肌动蛋白（缺乏微管结构）的细胞质桥接结构，能够介导线粒体、溶酶体、脂滴、中心体以及病理蛋白（如tau蛋白、α-突触核蛋白）和病毒（如流感病毒、土耳其疱疹病毒、SARS-CoV-2）在细胞间的传递。研究表明，氧化还原失衡可显著影响TNTs的形成与功能。例如，过氧化氢（H₂O₂）处理可诱导人原代巨噬细胞形成TNTs，而抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC）则能抑制其形成。在神经元中，TNTs参与了线粒体的转移，这对于维持能量代谢和钙稳态至关重要。在帕金森病（PD）模型中，α-突触核蛋白原纤维可通过TNTs在神经元间传播，加剧病理进程。此外，TNTs还能转移朊病毒蛋白（PrP^Sc），促进朊病毒疾病的传播。这些发现揭示了TNTs作为氧化还原敏感通道在神经退行性疾病中的关键作用。

细胞外囊泡在大脑中的作用

细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌到胞外空间的脂质包裹的囊泡，包括微囊泡（MVs）、外泌体、凋亡小体等。几乎所有脑细胞类型，如神经干细胞/祖细胞、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，都能分泌EVs。它们作为细胞间通讯的媒介，在众多生理和病理过程中扮演着关键角色。氧化应激是调控EVs生物发生和分泌的重要信号。例如，线粒体活性氧（mtROS）能促进EVs的释放，而抗氧化处理则抑制其分泌。EVs携带的货物，包括蛋白质、脂质、DNA、mRNA、microRNA以及细胞器，能够被受体细胞吸收，从而改变其功能状态。在阿尔茨海默病（AD）中，神经元来源的EVs可携带Aβ和tau蛋白，促进病理蛋白的扩散。此外，EVs还能传递超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等抗氧化酶，帮助维持脑内的氧化还原平衡。

外泌体在大脑中的作用

外泌体是直径约40-160纳米的膜性囊泡结构，由脂质双分子层构成。它们起源于多泡体（MVB）内膜的内陷和破裂，形成囊内囊泡（ILVs），随后与质膜融合释放到胞外。外泌体的生物发生涉及内吞分选复合物（ESCRT）依赖和非依赖途径，以及Rab GTPases、SNARE蛋白等的参与。氧化还原状态显著影响外泌体的分泌及其 cargo 的组成。例如，氧化应激能增加外泌体的释放，并改变其携带的蛋白质和核酸内容。在脑内，外泌体参与了神经元与胶质细胞之间的通讯。它们能够转移miRNA（如miR-21、miR-34a）、朊病毒蛋白、α-突触核蛋白等分子，从而调控神经炎症、突触可塑性和细胞存活。在缺血再灌注损伤中，间充质干细胞来源的外泌体可通过传递SOD2和过氧化氢酶，减轻氧化损伤。此外，外泌体表面的CD36和CD91等受体也参与了其与靶细胞的相互作用。

表观遗传修饰与大脑中细胞间通讯的调控

表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和N6-甲基腺苷（m6A）甲基化，对神经系统发育至关重要。它们与环境污染物诱导的毒性密切相关：一方面，污染物（如PM2.5、重金属）可通过诱导氧化应激引起表观遗传改变；另一方面，这些修饰又可调控抗氧化基因（如Nrf2、HO-1）的表达，影响细胞的氧化还原状态。最近的研究表明，表观遗传机制也参与了细胞间通讯的调控。例如，DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性可影响TNTs的形成和EVs的分泌。此外，EVs本身也可作为表观遗传信息的载体，将其携带的miRNA、lncRNA和circRNA传递至受体细胞，从而远程调控基因表达。在神经退行性疾病中，这种表观遗传水平的细胞间通讯可能促进了疾病的进展。

讨论

活性氧（ROS）作为氧化还原代谢中细胞信号转导的特异性调节因子，参与了细胞器间的通讯。然而，ROS的过度积累会损害细胞器功能，导致疾病发生。ROS是氧化还原依赖性信号转导通路的关键调节因子，并与线粒体、内质网和溶酶体等细胞器间的交叉对话密切相关。在生理条件下，低浓度的ROS作为信号分子维持细胞稳态。而在病理状态下，持续的氧化应激会破坏这种平衡，通过促进TNTs形成和EVs分泌，加速病理蛋白的传播，从而加剧神经退行性病变。未来的研究需要进一步阐明氧化还原信号如何精确调控细胞间通讯的分子机制，以及如何利用这些机制开发新的治疗策略。