胎儿酒精综合征DNA甲基化表观特征的发现：一种新型分子诊断标志物

　　本研究针对胎儿酒精谱系障碍（FASD）缺乏特异性诊断标志物的临床难题，通过对93例疑似或确诊FAS患者进行全基因组DNA甲基化（DNAm）分析，首次鉴定出具有较高敏感性与特异性的FAS表观特征（episignature）。该发现不仅揭示了FAS与罕见遗传病间的表观遗传关联，更为FASD的分子诊断提供了新型生物标志物，对提升临床诊断准确性具有重要意义。

　　

胎儿酒精谱系障碍（Fetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD）是由孕期酒精暴露引起的一系列发育缺陷和神经认知障碍的统称，其典型代表是胎儿酒精综合征（Fetal Alcohol Syndrome, FAS）。尽管FASD在全球范围内影响众多儿童，但其临床诊断仍面临巨大挑战。一方面，FASD的临床表现具有高度异质性且缺乏特异性；另一方面，目前尚未建立可靠的分子生物学诊断标志物，导致许多患儿难以获得及时准确的诊断与干预。

为应对这一难题，由Liselot van der Laan、Raissa Relator和Irene Valenzuela等研究者领衔的国际团队开展了一项针对FAS的表观遗传学研究，旨在探索DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）是否可作为FAS的诊断生物标志物。该研究最终发表于《Genetics in Medicine》。

研究人员主要通过以下关键技术方法展开研究：首先，收集93例疑似或确诊FAS个体的外周血样本，提取基因组DNA并进行DNA甲基化芯片检测；其次，将所得DNAm数据与包含多种已知表观遗传疾病的大型数据库进行比对分析；最后，通过生物信息学方法筛选特异性甲基化位点，构建FAS特有的表观特征（episignature），并评估其诊断效能。

方法

研究团队采用Illumina Infinium MethylationEPIC芯片平台对93例FAS疑似或确诊患者的外周血样本进行全基因组DNA甲基化分析。通过与已有数据库中的正常对照和其他遗传性表观遗传疾病患者数据进行比较，识别出FAS特异的甲基化变化模式。进一步利用机器学习方法验证该模式的诊断敏感性与特异性。

结果

研究发现，FAS患者存在一组稳定且可重复的DNA甲基化变化，构成其特有的表观特征。该特征在区分FAS患者与健康对照及其他神经发育障碍患者方面表现出较高的诊断准确性。此外，功能分析显示这些甲基化差异区域富集于与胚胎发育和神经功能相关的基因通路，提示酒精暴露可能通过影响表观调控机制导致表型发生。

结论

本研究首次证实FAS具有独特的DNA甲基化表观特征，可作为该疾病的分子生物标志物。这一发现不仅提高了我们对FAS发病机制的理解，也为开发临床适用的诊断工具奠定了基础。此外，该研究还揭示了FAS与其他罕见遗传病在表观遗传水平上的相似性，为未来开展跨疾病比较研究提供了新方向。

讨论

尽管本研究样本量有限，且主要基于欧洲人群数据，但所鉴定的DNAm特征显示出良好的稳健性与泛化能力。未来研究可进一步扩大样本多样性，探索不同种族、性别和临床表现亚型中的表观特征稳定性。此外，这一发现也有助于推动FAS的早期筛查和干预策略的开发，最终改善患儿预后。