GOT2缺乏症的表型谱拓展与生物标志物发现：一项进行性神经发育障碍伴癫痫和异常运动的综合研究

　　本研究针对GOT2缺乏症这一新型神经发育障碍，通过多中心国际合作对15例患者开展基因型-表型-生化特征的系统研究。研究人员发现进行性神经发育迟滞、顽固性癫痫和特征性运动异常是核心表型，首次提出脑白质病变分级体系，并鉴定出血斑中天冬氨酸降低和甘油-3-磷酸升高可作为新型筛查指标。该研究为DEE（发育性癫痫性脑病）提供了新的病因学证据，建立了诊断生物标志物组合，同时通过细胞实验验证丙酮酸补充对丝氨酸代谢通路的挽救效应，为靶向治疗开辟了新途径。

　　

在大脑这个精密运转的生化工厂中，苹果酸-天冬氨酸穿梭（Malate-Aspartate Shuttle, MAS）系统犹如能量调控的枢纽站，而线粒体天冬氨酸转氨酶（Glutamic-oxaloacetic transaminase 2, GOT2）正是这个系统中的核心酶之一。当GOT2功能发生障碍时，会引发神经细胞能量代谢危机，导致严重的神经系统病变。近年来科学家们发现，GOT2基因突变与发育性癫痫性脑病（Developmental and Epileptic Encephalopathy, DEE）存在关联，但此前仅有5例病例报道，其完整的临床谱系、生化特征和诊断方法仍存在巨大空白。

为破解这一难题，由Hannah M. German、Maha S. Zaki和Muhammad A. Usmani等来自荷兰乌得勒支大学医学中心等多家机构的国际研究团队，在《Genetics in Medicine》上发表了突破性研究成果。该研究通过对15例GOT2缺乏症患者（含11例新发现病例和4例既往病例）的多维度分析，首次系统描绘了这一疾病的完整临床画像，建立了新型诊断生物标志物体系，并通过细胞实验探索了潜在治疗策略。

研究人员综合运用全外显子测序技术进行基因诊断，采用超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS）技术进行代谢物定量分析，通过患者原代皮肤成纤维细胞培养模型开展代谢通量实验，并结合高场强磁共振成像（MRI）进行神经影像学评估。所有患者均经过严格的临床表型标准化采集，样本来源涵盖国际多中心协作网络。

方法

研究团队通过国际协作收集了15例经基因确诊的GOT2缺乏症患者资料，采用全外显子测序验证致病突变，通过标准化临床评估量表记录神经发育进程，运用靶向代谢组学分析干血斑代谢物谱，利用患者源性成纤维细胞模型进行代谢救援实验，并采用盲法评估脑MRI影像特征。

结果

研究发现所有患者均携带GOT2基因纯合突变，临床表型具有高度一致性：100%出现进行性神经发育倒退，93%表现为重度至极重度智力障碍，86%存在婴儿期起病的难治性癫痫。特征性运动障碍表现为早期肌张力低下后期进展为痉挛状态伴轴性肌张力低下。面部特征分析发现窄额头、宽鼻尖和高尖下巴的共同特征。神经影像学显示可分为两个严重程度组别：一组表现为广泛性脑萎缩伴胼胝体变薄，另一组显示选择性白质髓鞘化延迟。生化研究突破性地发现干血斑中天冬氨酸水平显著降低而甘油-3-phosphate水平升高，这一组合指标显示出100%的诊断敏感性。细胞实验证实患者成纤维细胞中丝氨酸和甘氨酸生物合成受阻，而丙酮酸补充可有效挽救这一代谢缺陷。

结论

该研究确立了GOT2缺乏症作为一种新型代谢性DEE的疾病实体，拓展了其临床表型谱系，首次提出了基于神经影像学的严重程度分级标准。发现的天冬氨酸/甘油-3-phosphate生物标志物组合为新生儿筛查提供了可行方案，细胞水平验证的丙酮酸救援效应为靶向治疗开发指明了方向。这些发现不仅完善了MAS通路疾病的诊断体系，也为相关神经发育障碍的代谢干预提供了新思路。

讨论

研究者强调GOT2缺乏症的表型谱具有连续性和进展性特征，神经发育倒退模式与线粒体能量代谢衰竭的病理生理机制相符。提出的生物标志物组合相比传统肝功能检测（转氨酶测定）具有更高特异性，其中血斑天冬氨酸降低直接反映了GOT2酶功能缺损，而甘油-3-phosphate升高则指示了还原等效物穿梭障碍导致的氧化还原失衡。细胞实验揭示的丙酮酸效应机制在于提供了替代性碳骨架来源，绕过了受阻的MAS通路。这些发现为临床诊断提供了实用工具，为治疗开发提供了实验依据，同时深化了对脑能量代谢与神经发育关系的理解。