添加剂调控的炔酰胺-炔 divergent 环化：苯并[b]咔唑与呋喃并[3,4-b]吲哚的选择性合成新策略

　　本研究针对氮杂多环骨架高效合成难题，开发了一种添加剂调控的 divergent 环化策略。通过精准调控Zn(OTf)2/TMSOTf催化体系，实现了从同一炔酰胺-炔底物选择性合成苯并[b]咔唑（最高99%产率）和呋喃并[3,4-b]吲哚（最高85%产率）。该策略具有条件温和、底物普适性好、原子经济性高等优势，为构建具有神经保护、抗肿瘤活性的优势N-杂环骨架提供了新范式。

　　

在药物化学和材料科学领域，氮嵌入多环骨架因其独特的电子特性和结构多样性，已成为优势结构单元。其中，苯并[b]咔唑和呋喃并[3,4-b]吲哚作为代表性结构，展现出非凡的药理活性和功能应用价值。苯并[b]咔唑衍生物通过抑制β-淀粉样蛋白（Aβ_1-40）聚集发挥神经保护作用，对L1210白血病细胞具有强效抗增殖活性，并通过特异性靶向机制介导优异的体外抗癌活性。在生物医学应用之外，这些衍生物还是荧光探针、有机发光二极管（OLED）和有机场效应晶体管（OFET）的关键组分。同样，呋喃并[3,4-b]吲哚表现出显著的抗炎、镇痛和解热特性，同时也是构建复杂杂环和生物活性分子（包括抗肿瘤生物碱 ellipticine）的重要中间体。

然而，尽管具有广泛用途，开发高效、可持续的合成方法来制备这些有价值的杂环仍然面临挑战。传统合成方法通常依赖于预官能化的吲哚或萘前体，存在底物范围窄、氧化剂依赖、前体合成繁琐以及潜在金属污染等问题。虽然铜催化的2-硝基肉桂醛与苄基氰化物的多米诺[5+3+1]环化、金催化的炔酰胺-炔脱氢-狄尔斯-阿尔德环化以及酸介导的邻甲酰基（或邻酰基）肉桂酸酯与吲哚的多米诺反应等最新进展提高了合成效率，但在开发具有更广泛底物兼容性、更高产率和可持续催化系统的通用方法方面仍然存在挑战。呋喃并[3,4-b]吲哚的合成长期受到多步序列和相对较低效率的困扰，其挑战与苯并[b]咔唑合成中的挑战相似。Gribble的N-磺酰基吲哚方法需要5-6步转化，Basset的酸离子交换树脂催化途径需要4-8步，而Ramasastry的连续Ag(I)/Bi(III)/Pd(II)催化系统虽然实现了一锅转化，但步骤经济性（>4步）、原子效率和底物通用性方面的挑战仍然存在。这些局限性促使我们开发一种新的催化方法。

郑州大学王肖娜和张军标研究团队在《Green Synthesis and Catalysis》发表论文，报道了一种Zn(OTf)₂催化的divergent环化策略，能够从易得的炔酰胺-炔出发，选择性构建这两种杂环骨架。该策略通过添加剂选择调控反应路径：单独使用Zn(OTf)₂催化苯并[b]咔唑的形成，而在Zn(OTf)₂体系中加入TMSOTf则将转化导向呋喃并[3,4-b]吲哚。该方法展示了优异的添加剂控制、广泛的官能团耐受性和在温和条件下的操作简便性，为这些优势N-杂环骨架提供了高效合成途径。

研究主要采用了添加剂筛选与条件优化、底物范围拓展与官能团耐受性评估、衍生化反应以及机理探究等关键技术方法。通过系统筛选添加剂、催化剂、溶剂和温度，确立了最优反应条件。随后对大量炔酰胺-炔底物进行了环化反应，系统评估了电子效应、位阻效应以及不同保护基和取代基对反应效率和选择性的影响。还对得到的苯并[b]咔唑和呋喃并[3,4-b]吲哚产物进行了进一步的化学转化，如脱保护、 Suzuki-Miyaura偶联等，展示了其合成应用潜力。通过自由基捕获实验等手段，初步探究了反应的可能机理，提出了离子型反应路径和添加剂导向的 divergent 机理。

2. Results and discussion

通过系统研究炔酰胺-炔1a的环化反应，对添加剂、催化剂、溶剂和温度进行了多维筛选，确立了苯并[b]咔唑和呋喃并[3,4-b]吲哚选择性合成的最优条件。初始对照实验表明，在没有添加剂的情况下，1a在70°C的DCE中热处理优先以70%的产率得到2a，表明存在添加剂导向的环化路径。值得注意的是，引入TMSOTf作为添加剂和路易斯酸导致了选择性的完全转换。在催化条件下（0.4当量），以36%的产率得到3a，而化学计量条件将产率显著提高至71%。对硅基添加剂（TMSOTf vs. TBSOTf vs. TIPSOTf）的比较评估证实了TMSOTf的优异反应性。替代添加剂（Tf₂O, TfOH, TfOMe）的筛选进一步阐明了它们形成3a的不同能力。将温度升高至110°C并使用TMSOTf将3a的产率提高至74%，随后对催化剂进行了系统评估。广泛的筛选涵盖了硅基路易斯酸（TMSOTf/TBSOTf/TIPSOTf）、三氟甲磺酸衍生物（TfOMe/Tf₂O/TfOH）、布朗斯特酸（TFA/Tf₂NH）、常规路易斯酸（BF₃·Et₂O/AlCl₃/ZnBr₂）和金属三氟甲磺酸盐（Cu(OTf)₂/Zn(OTf)₂），揭示了不同的性能模式。硅试剂表现出中等活性（TMSOTf: 59%），强酸导致分解（Tf₂NH: 23%），锌基系统表现优异，Zn(OTf)₂ (76%) 和 ZnBr₂ (75%) 均能给出良好产率。优化的Zn(OTf)₂系统（0.2当量）即使在降低负载量时仍保持效力，并表现出显著的溶剂依赖性：DCE选择性产生3a (76%)，而极性更强的DMF专一性地产生2a (99%)。这种分歧在1.0 mmol规模上仍然稳健（3a: 75%; 2a: 97%），从而验证了这种添加剂控制环化策略的实际效用。

苯并[b]咔唑合成通过炔酰胺-炔环化系统性地实现，以优异的产率（高达99%）高效地提供了衍生物。深入研究了氮保护基和炔酰胺骨架上的芳基取代基的电子和空间效应。芳基磺酰基团，无论芳环上带有给电子还是吸电子取代基，都以接近定量的产率提供产物2a–2d，显示出对电子变化的显著耐受性。值得注意的是，甲磺酰基保护（非芳香性）也以98%的产率提供2e，证实即使使用脂肪族磺酰基也能保持高反应性。在评估氮保护基之后，系统研究了炔酰胺末端苯环上对位取代基的电子效应，引入了电子多样的基团。卤素（F, Cl, Br）和强吸电子基团（CF₃, COOEt, CN, NO₂）都能以优异的产率（92%–99%）得到苯并[b]咔唑2f–2l。值得注意的是，对位的给电子基团（Me, OMe）显示出相当的效率（2m: 98%; 2n: 94%），表明环化反应具有广泛的官能团耐受性，且对芳环的电子性质敏感性最低。通过取代基位置的系统研究揭示了空间效应对转化效率的显著限制。间位取代的变体在不同基团下均表现出持续的高反应性，氟以96%的产率得到2o和2o'（1:1 dr），甲基以89%的产率得到2p和2p'（3:2 dr），甲氧基以99%的产率得到2q和2q'（1:1 dr）。相比之下，邻位取代导致产率降低，氟代的2r（89%）和甲基化的2s（84%）证明了这一点，这与反应中心的空间拥挤一致。该反应对萘衍生的产物2t（99%产率）保持优异效率，但对杂芳烃产物显示出不同的结果：2u（噻吩基）以91%的产率获得，而2v（吡啶基）的产率显著较低（57%），推测是由于氮与催化中心的竞争性配位。对Ar²取代基的进一步研究揭示了 across diverse substituents 的 exceptional electronic tolerance，Ar²苯环上的给电子（Me, OMe）和吸电子（F, NO₂）基团都以持续优异的产率（90%–99%）提供产物2w–2z。然而，用甲基取代芳基（2aa）导致产率显著降低（40%）。分析证实底物完全转化，但也揭示了竞争性分解途径，分离到无法表征的副产物，进一步强调了π共轭在稳定反应中间体中的关键作用。取代基位置的系统变化揭示了持续的高效率：对位取代的衍生物2ab–2ad（Me, Cl, CF₃）以94%–97%的产率获得，而间位和邻位甲基类似物（2ae: 93%; 2af: 92%）表现出 comparable performance。这些在不同电子和空间环境下近乎定量的产率证明了该转化的 exceptional robustness。值得注意的是，与Liu的金(I)催化系统相比，我们的Zn(OTf)₂催化方案不仅消除了昂贵的贵金属，而且实现了更广泛的底物范围和持续优异的产率。这项工作提供了关于取代基效应的基本见解，同时建立了苯并[b]咔唑合成的实用且高效的方法。

在建立了Zn(OTf)₂催化系统用于苯并[b]咔唑合成的多功能性之后，我们接下来将其应用扩展到呋喃并[3,4-b]吲哚的构建。优化的反应条件（TMSOTf/Zn(OTf)₂在DCE中，110°C）对于这种相关的杂环骨架同样有效。值得注意的是，对氮保护基的全面评估证明了 across diverse benzenesulfonyl derivatives 的稳健性能。给电子（3a–3b, 76%–78%）和吸电子（3c–3d, 78%–81%）对位取代基都提供了可比的结果，这表明系统对电子扰动不敏感。此外，不太常规的甲磺酰基保护的底物（3e: 74%）也有效反应，证明了该方案的 exceptional functional group tolerance。随后，系统研究了Ar¹取代基的电子和空间效应。对于对位取代的衍生物，出现了明显的电子依赖性：中等吸电子基团（F, Cl, Br）和给电子基团（Me, OMe）以高产率（74%–85%）提供呋喃并[3,4-b]吲哚3f–3h和3m–3n，而强吸电子基团（CF₃, CO₂Et, CN, NO₂; 3i–3l）显著抑制产率至34%–59%，可能是由于炔酰胺-炔反应性降低。位置效应同样显著， across all substitution patterns 观察到一致的 para > meta > ortho 产率趋势（3f vs. 3o vs. 3r; 3m vs. 3p vs. 3s）。具体来说，间位取代的衍生物（3o–3q; F: 68%, Me: 76%, OMe: 64%）及其邻位对应物（3r, 3s; F: 58%, Me: 75%）遵循这一 progression， demonstrating how substituent position critically modulates reaction efficiency through combined steric and electronic effects。该系统对扩展π体系显示出显著的多功能性，顺利容纳萘（3t: 66%产率），而与噻吩（3u: 43%产率）的效果较差。最值得注意的是，吡啶基底物尽管经过广泛优化尝试，但未能产生任何所需产物， likely owing to competitive catalyst coordination, unfavorable electronic distribution, and prohibitive spatial constraints that collectively prevent key intermediate formation。

接下来，我们通过系统改变芳基（Ar²）来研究炔烃末端取代基的影响。反应在该位置表现出显著的电子效应敏感性：带有给电子甲基（3w: 77%）或中等吸电子氟（3y: 78%）基团的对位取代苯环都提供了优异的产率，而强给电子甲氧基（3x: 19%）和强吸电子硝基（3z: 34%）则 dramatically suppressed product formation。这些结果表明，Ar²处的中等电子扰动（类似于Ar¹观察到的趋势）可最大化反应效率，而强给电子或吸电子基团则 drastically suppress product formation。进一步研究揭示了当芳基取代基（Ar²）被烷基取代时，炔烃末端基团特性的至关重要性。虽然转化仍然可行，但反应效率 substantially decreased（3aa: 30%）， unequivocally demonstrating the substituent-dependent reactivity。产率的这种显著降低 likely stems from the absence of π-conjugative stabilization in the reaction intermediates, leading to competitive decomposition pathways under the acidic reaction conditions rather than the formation of a defined benzo[b]carbazole derivative。这一观察强调了炔烃末端芳香特性对于实现最佳反应性的必要性。最后，我们系统评估了R-基团取代对炔酰胺-炔系统的影响。带有给电子（Me）或吸电子（Cl, CF₃）基团的对位取代苯环 consistently delivered呋喃并[3,4-b]吲哚3ab–3ad，产率从中等到优秀（55%–76%），给电子基团表现出 superior efficiency， demonstrating remarkable para-position tolerance。值得注意的是，反应效率随着间位取代（Me: 71%, 3ae）逐渐降低，并且在邻位（Me: 47%, 3af） substantially compromised， clearly establishing steric hindrance as the dominant constraint for ortho-substituted substrates。为了验证Zn(OTf)₂ across diverse substrates 的有益作用，对一系列电子多样的底物进行了对照实验，比较了单独使用TMSOTf与TMSOTf/Zn(OTf)₂的效果（见支持信息Scheme S1）。添加Zn(OTf)₂后观察到一致的产率提高（2%–27%），证实了其在提高反应效率方面的普遍效用。这种明确界定的取代基效应谱突出了我们方法的优势，它通过从炔酰胺-炔前体直接、催化构建呋喃并[3,4-b]吲哚核心，代表了相对于传统方法的实质性进步。简化的单步过程有效规避了传统方法的关键局限性，包括多步序列、低累积产率、狭窄的底物范围以及对重金属催化剂的依赖，从而为这些药理学重要杂环的长期合成挑战提供了稳健的解决方案。

在成功探索了多种芳基封端的底物之后，我们试图通过检查烷基封端的炔酰胺（Ar¹ = 甲基）来研究该方法的边界。然而，这种取代在两种催化体系下都是有害的。在苯并[b]咔唑形成的条件下（Zn(OTf)₂/DMF, 110°C），反应缓慢进行，10小时后回收34%的起始原料以及复杂的分解混合物。在呋喃并[3,4-b]吲哚形成的条件下（TMSOTf/Zn(OTf)₂/DCE, 110°C），底物在20分钟内被消耗，但产生了无法处理的混合物，无法分离出明确的产物。这些结果 unequivocally establish that an aryl terminus is indispensable for successful annulation， highlighting how π-conjugative stabilization is critical for mitigating competitive decomposition pathways and thereby enabling productive cyclization（详情见支持信息）。

考虑到苯并[b]咔唑的药物重要性以及呋喃并[3,4-b]吲哚作为关键前体的合成多功能性，本研究实施了 distinct synthetic strategies 来衍生化核心结构2a和3aa。苯并[b]咔唑衍生物2a经过简单的KOH介导的N-Ts键裂解，以96%的产率高效地得到胺4，这突出了经典脱保护方法的可靠性。在一个 divergent strategy 中，用TfOH处理呋喃并[3,4-b]吲哚3aa意外地诱导了连续的两步脱保护/开环级联。这个过程高效地重建了三环呋喃并[3,4-b]吲哚核心，将其转化为前所未有的二羰基吲哚衍生物5（79%产率），从而产生了一个结构独特的化学型。基于核心骨架3aa的多功能性，我们进一步扩展了其衍生化组合。3aa的N-磺酰基使用钠和萘在THF中的溶液于-20°C被有效去除，以96%的优秀产率提供母体NH-吲哚6。此外，环化产物苯并[b]咔唑2h和呋喃并[3,4-b]吲哚3h被证明是交叉偶联反应的通用平台。两者都顺利进行了钯催化的Suzuki-Miyaura偶联，以接近定量的产率分别得到相应的官能化衍生物7和8。这些成功的衍生化 underscore the adaptability of the core scaffolds for constructing diverse molecular libraries。

在揭示了这种新颖的环化化学之后，我们试图阐明其潜在的机理途径。关键的是，用BHT和TEMPO进行的自由基捕获研究在两种催化体系下均未显示对产物形成的显著抑制， effectively ruling out the involvement of radical intermediates and pointing towards an ionic manifold。这一关键的实验观察为我们提出的机理原理奠定了基础。因此，反应机理分叉成两条 distinct pathways。在标准路径中，转化通过炔烃对锌配位的炔酰胺A或其酮烯亚胺离子中间体A'的区域选择性攻击 initiation，由炔酰胺的极化三键 facilitated，生成乙烯基阳离子B。随后共轭苯环的分子内亲核攻击，接着再芳构化，产生芳基-锌中间体D。D的质子解金属化 then releases the苯并[b]咔唑产物2同时再生锌催化剂。有趣的是，当引入TMSOTf作为添加剂时，反应最初遵循类似的进程，形成β-硅基酮烯亚胺离子E和乙烯基阳离子F。然而，Zn(OTf)₂/TMSOTf的存在通过两个关键效应转移了路径：增强反应性三氟甲磺酸阴离子（TfO^-）的生成和酸催化稳定阳离子中间体。乙烯基阳离子F不是进行分子内环化，而是被TfO^-通过亲核加成拦截，产生中间体G。酸性环境随后促进G的1,2-硅基迁移，得到中间体I，该中间体进行分子内环化形成五元环中间体K。Zn(OTf)₂/TMSOTf的协同质子解硅烷化 then produces intermediate L。L随后的氧化芳构化 delivers呋喃并[3,4-b]吲哚3。

3. Conclusion

这项工作展示了一种从炔酰胺-炔前体添加剂控制的divergent合成两种具有药用重要性的杂环——苯并[b]咔唑和呋喃并[3,4-b]吲哚的策略。反应路径表现出显著的可切换选择性，由添加剂配方决定：单独使用Zn(OTf)₂可有效催化苯并[b]咔唑的形成，产率高达99%，而Zn(OTf)₂/TMSOTf组合将选择性转向呋喃并[3,4-b]吲哚，产率高达85%。该方法在多种底物上展示了广泛的底物范围和优异的官能团耐受性，同时在温和条件下使用成本效益高的锌催化剂。除了操作简单和精确的选择性控制之外，该策略为药物化学家提供了一个快速生成结构多样杂环库的通用平台，满足了药物发现中对高效骨架多样化的迫切需求。观察到的添加剂依赖性路径分歧 further suggests the potential extension of this controllable annulation approach to other valuable heterocyclic systems。