基于ABT-263双(磺酰基)苯环开发BCL-xL/BCL?w双重降解剂：克服血小板减少症的新策略

　　本研究针对传统BCL-xL抑制剂ABT-263因导致血小板减少症而限制临床应用的问题，开发了基于双(磺酰基)苯环的新型PROTAC降解剂。研究团队通过区域选择性溴化修饰ABT-263，意外获得可同时降解BCL-xL和BCL-w的双靶向降解剂44和46，为BCL-xL/BCL-w共依赖型癌症提供了更安全有效的治疗策略。

　　

在癌症治疗领域，靶向B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族抗凋亡蛋白一直是研究热点。这类蛋白包括BCL-xL、BCL-2和BCL-w等，它们通过抑制细胞凋亡过程促进肿瘤细胞存活。虽然ABT-263等小分子抑制剂能够有效抑制BCL-xL活性，但在临床应用中却面临一个棘手难题——由于血小板生存依赖BCL-xL蛋白，强效抑制会导致血小板减少症，严重限制其治疗效果。

为突破这一困境，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术应运而生。这种新兴技术通过将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导靶蛋白泛素化降解，不仅能提高选择性，还可能降低脱靶毒性。美国佛罗里达大学药学院的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的最新研究中，另辟蹊径地利用ABT-263分子中的双(磺酰基)苯环作为连接位点，开发出新一代BCL-xL/BCL-w双重降解剂。

研究团队采用区域选择性亲电芳香溴化技术对ABT-263的双(磺酰基)苯环进行精准修饰，成功获得可用于连接E3连接酶配体的溴化中间体。通过系统化的构效关系研究，他们设计合成了一系列ABT-263基PROTAC分子，并对其降解活性进行详细评估。

研究结果显示：

通过蛋白质免疫印迹（Western blot）分析发现，化合物44和46能有效降解BCL-xL蛋白，且意外地发现它们对BCL-w蛋白也具有显著降解效果，而对BCL-2蛋白则无明显影响。这种选择性降解模式与传统抑制剂的作用机制截然不同。

细胞活力实验表明，这些双靶向降解剂在多种癌细胞系中展现出强大的抗增殖活性，特别是在BCL-xL和BCL-w共依赖的癌症模型中效果尤为显著。值得注意的是，与ABT-263相比，这些降解剂在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，对血小板的毒性明显降低。

机制研究证实，降解作用依赖于蛋白酶体途径和E3连接酶活性，符合典型PROTAC分子的作用特征。研究人员还通过分子对接模拟，揭示了双(磺酰基)苯环修饰后与靶蛋白结合模式的变化，为理解其选择性降解机制提供了结构基础。

该研究的创新性在于发现并验证了ABT-263分子中双(磺酰基)苯环作为PROTAC连接位点的可行性，突破了传统上主要依赖酰胺键进行连接的设计思路。更重要的是，研究意外获得了能够同时降解BCL-xL和BCL-w的双重活性降解剂，这为治疗BCL-xL/BCL-w共依赖型癌症提供了新型治疗工具。

研究人员在讨论中指出，这种双重降解特性可能带来协同抗肿瘤效应，同时通过降低对血小板的毒性而改善治疗窗口。这些发现不仅推动了PROTAC技术在靶向Bcl-2家族蛋白方面的应用，也为开发更安全有效的抗癌药物开辟了新方向。

随着进一步优化，这类BCL-xL/BCL-w双靶向降解剂有望成为治疗特定类型癌症的精准医疗手段，特别是对那些同时依赖BCL-xL和BCL-w蛋白存活的恶性肿瘤细胞可能产生显著疗效。该研究展示了PROTAC技术在解决传统抑制剂毒性问题方面的独特优势，为克服靶向抗癌药物的临床局限性提供了新思路。