基于环丙沙星的新型有机盐：改善生物药剂学特性的创新固体形态表征

　　本研究发现通过将环丙沙星（Cip）与DL-扁桃酸、磺胺酸和对甲苯磺酸成盐，成功制备了三种新型药物盐，显著提高了Cip的溶解性（如甲苯磺酸盐溶解度提升134倍）。研究通过多种技术（X射线衍射、DSC、TGA）揭示了盐形成破坏Cip分子间作用力、引入亲水区域的作用机制，为改善BCS IV类药物的生物利用度提供了新策略。

　　

Highlight

研究亮点：通过合理的晶体工程设计，我们成功开发出三种具有显著改善溶解特性的环丙沙星新型盐型，为克服抗生素制剂面临的生物利用度挑战提供了创新解决方案。

Results and discussions

结果与讨论：

采用药物盐形成技术，我们成功获得了三种Cip的新型盐。Cip的哌嗪环上具有仲胺基团（pKa = 8.74），在酸性条件下可被质子化形成盐。所有选用的酸与Cip的预估pKa差值（ΔpKa）均超过3个单位（见表S1），这有力地支持了盐的形成。胺基质子化后，Cip⁺阳离子被电离，从而能够与相应的阴离子通过强的离子键和氢键网络进行组装。

单晶X射线衍射（SCXRD）分析揭示，所有盐均结晶于单斜晶系，但属于不同的空间群，这表明阴离子的结构多样性导致了不同的堆积模式。在Cip与DL-扁桃酸形成的盐（Cip-MA）中，Cip⁺阳离子和扁桃酸阴离子通过N-H···O和O-H···O氢键连接成一种一维带状超分子结构。值得注意的是，扁桃酸苯环上的手性中心诱导产生了手性环境，尽管使用的是外消旋酸，晶体仍呈现出对手性分子的优先包合。

Cip与磺胺酸形成的盐（Cip-SA）展示了一个有趣的二维层状结构。磺胺酸的磺酸基和氨基均参与了与Cip⁺的广泛氢键作用。一个关键特征是存在π-π堆积相互作用，发生在Cip的喹诺酮环和磺胺酸的苯环之间，这为晶体结构提供了额外的稳定性。

性能最优异的是Cip与对甲苯磺酸形成的托西酸盐（Cip-TS）。其结构由离散的离子对组成，这些离子对通过Cip⁺上的质子化哌嗪氮原子与磺酸根氧原子之间的强N⁺-H···O^-氢键连接。对甲苯磺酸阴离子上的甲基引入了显著的疏水区域，而磺酸根则提供了强亲水位点。这种独特的亲水-疏水平衡被证明是其在所有测试介质（水、pH 1.2、pH 6.8）中溶解度急剧提升的关键，溶解度提高了惊人的134倍。

差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）显示所有盐均具有高分解温度（>200°C），表明其具有良好的热稳定性，满足药物加工和储存的要求。

Conclusions

结论：本研究成功制备并表征了三种Cip与DL-扁桃酸、磺胺酸和对甲苯磺酸的新型药物盐。所有盐结构均显示出药物阳离子（Cip⁺）与相应阴离子之间的N-H···O氢键。值得注意的是，Cip⁺阳离子表现出构象灵活性，能够适应不同阴离子的几何形状。最重要的是，溶解度研究表明，与中性Cip相比，所有盐的溶解度均有显著提高，尤其是Cip-TS盐的提升幅度最为显著。这项工作不仅扩展了Cip的固体形态库，而且通过阐明结构-性能关系，为设计具有定制生物药剂学特性的下一代抗菌药物配方提供了宝贵的见解。