基于分子对接与DFT研究的洛芬类强效α-葡萄糖苷酶抑制剂合成及抗糖尿病机制探索

　　本综述系统报道了利用深共熔溶剂（DES）一锅法合成2,4,5-三苯基-1H-咪唑（洛芬）衍生物的创新策略。研究发现多个化合物表现出显著α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC50达微摩尔级），并通过分子对接揭示其与酶活性中心的氢键和π-π堆叠作用机制。DFT计算进一步阐明前线分子轨道（HOMO-LUMO）能隙与抑制活性的构效关系，为开发新型抗糖尿病先导化合物提供了重要理论依据。

　　

化学研究

新型深共熔溶剂（DES）由胆碱氯化物（ChCl）和醋酸铵（NH₄OAc）组成，在改进的Debus-Radziszewski型咪唑合成中发挥多重作用。DES既作为反应介质、促进剂，又充当氨源。我们通过苯偶酰（1）（1 mmol）与吲哚-3-甲醛（2a）（1 mmol）在无外加催化剂或有机溶剂的ChCl:NH₄OAc体系中进行反应，成功合成了吲哚功能化咪唑。

DFT研究

在DFT计算中，我们筛选了十种具有中等到高抑制活性的化合物（3a, 3d, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3l, 3m和3q）。研究显示这些化合物的咪唑环与苯基/吲哚环存在π共轭体系（详见图3），但由于芳环的空间位阻导致其平面外取向，使得共轭被打破。这种独特的电子结构特征可能是其表现出优异生物活性的关键因素。

结论

本研究开发了一种高效环保的三取代咪唑（3a-x）合成方法。我们采用深共熔溶剂（ChCl与NH₄OAc混合物）同时作为催化剂和氨源，在无溶剂条件下进行反应。反应仅需数分钟即可完成，且通过非色谱纯化方法（结晶）即可获得高纯度产物。所有合成化合物均经过现代波谱技术（NMR、IR、质谱）确证结构，并系统评估了其α-葡萄糖苷酶抑制活性。分子对接研究表明这些化合物通过氢键和π-π堆叠作用与酶活性中心稳定结合。DFT计算进一步揭示了前线分子轨道能级与抑制活性的相关性，为后续理性药物设计提供了重要理论基础。