探索嘧啶支架在癌症治疗中的应用：合成化学、计算研究与体外生物测试的三元协同研究

　　本研究综述了新型嘧啶衍生物作为Aurora激酶A（AURKA）抑制剂的开发，通过理性药物设计、分子对接（docking）、MMGBSA结合自由能计算、分子动力学模拟（MD）及MTT/SRB体外实验，证实化合物Py-04与Py-07在乳腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-231）及HeLa细胞中表现出纳摩尔级IC50值，显著抑制肿瘤增殖，凸显其作为靶向抗癌候选药物的潜力。

　　

Highlight

嘧啶支架作为靶向癌症治疗的潜力候选物。计算结果表明，多个类似物表现出比参考药物更优的结合能，提示其作为ATP竞争性Aurora激酶抑制剂的强大潜力。值得注意的是，与活性位点残基如Glu211、Ala213和Lys162形成的关键氢键和疏水相互作用有助于实现有利的对接构象。这些发现共同证明，嘧啶框架可被策略性地修饰以产生具有激酶抑制和抗癌特性的多功能治疗剂。

Molecular Modelling

所有设计的分子均使用ChemDraw 15免费工具绘制，所有计算均使用商业软件“Maestro Glide 4.5.208”（Schr?dinger公司）进行。

Design of molecules and docking studies

药物设计是学科发展的重要组成部分，广泛用于先导分子的发现、识别和优化。本研究的目标是开发一种新型嘧啶衍生物作为有效的抗癌剂，主要通过抑制由Aurora激酶A基因过表达产生的蛋白质发挥作用。对接研究使用Schr?dinger公司的Maestro、Glide和Desmond软件进行。与Aurora激酶相关的靶蛋白……

Simulation studies

Py-07氢键接触分析：先导化合物与蛋白复合物的分子动力学模拟中，多种分子间相互作用由螯合蛋白氨基酸残基与先导配体形成。条形图颜色标示：氢键（绿色）、疏水作用（紫色）、水桥（蓝色）。分子动力学模拟用于研究蛋白质-配体复合物的稳定性和相互作用。模拟在NPT体系下进行……

Future Prospects

展望未来，本文中所识别出的最具潜力的嘧啶类似物值得通过体外激酶抑制实验、细胞周期分析和凋亡诱导研究进一步探索，可使用过表达Aurora A激酶的癌细胞系，如神经母细胞瘤或髓样甲状腺癌（MTC）。鉴于其兼具抗菌和抗癌活性，这些化合物可作为联合治疗方案的一部分，或作为多药耐药性感染和恶性肿瘤药物重定位的候选分子。

CONCLUSION

本研究探讨了靶向Aurora激酶A（PDB ID：3H0Z）的新型嘧啶类化合物的抗癌潜力。一系列嘧啶衍生物通过计算机模拟和生物学评估显示出对Aurora激酶A的显著抑制活性。其中，化合物Py-04和Py-07对MCF-7（Py-04 IC₅₀＝0.02757 μM/L；Py-06 IC₅₀＝0.02425 μM/L）、MDA-MB-231（Py-07 IC₅₀＝0.02922 μM/L；Py-04 IC₅₀＝0.02999 μM/L）和HeLa细胞系表现出强效细胞毒性……