家庭接触者中SARS-CoV-2感染的时间动态：首次阳性检测时间、症状出现时间与峰值病毒载量之间的差异分析

　　本研究针对家庭接触者（HHC）中SARS-CoV-2感染的关键时间点（如首次阳性检测Tf+、症状出现Tso和峰值病毒载量Tpvl）不明确的问题，通过前瞻性队列研究和靶细胞限制模型（TCL）分析，发现病毒RNA在症状出现前即可检测（中位Tf+=2天，Tso=4天），且鼻样本病毒复制率（β=0.77/天）高于唾液样本，强调暴露后立即并重复检测对早期诊断和感染控制的意义。

　　

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情席卷全球，其病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的传播速度快、潜伏期短，尤其在家庭等密闭环境中极易造成聚集性感染。虽然逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是目前病毒检测的金标准，但感染者从暴露到出现症状、病毒载量达到峰值的时间轨迹仍不明确。这导致在实际防控中，检测时机选择不当可能漏掉潜在感染者，错失阻断传播的最佳窗口。因此，精确刻画家庭接触者中病毒感染的时间动态，对于优化诊断策略、制定精准的隔离和干预措施具有重要意义。

在此背景下，由Annemarie Berger、Ana M. Groh等多名学者组成的研究团队开展了一项前瞻性家庭队列研究，重点分析了SARS-CoV-2在家庭接触者中的感染动力学，尤其关注首次检测阳性时间（T_f+）、症状出现时间（T_so）和峰值病毒载量时间（T_pvl）之间的差异。该研究成果已在《Infectious Diseases and Therapy》期刊正式发表。

为开展本项研究，团队招募了30个家庭，每个家庭中有一名经RT-PCR确认的SARS-CoV-2阳性索引病例（IP）。在IP确诊48小时内，研究人员开始对其家庭接触者（HHC）进行密集采样，随访10–13次，覆盖0–7天每日采样，之后每3–4天采样一次直至第30天（±6天）。样本类型包括鼻咽拭子和唾液，使用罗氏Cobas? SARS-CoV-2试剂盒（6800/8800系统）和Cobas Liat系统（POC检测）进行RT-PCR分析。病毒载量通过循环阈值（Ct值）利用三条独立验证的参考曲线进行估算。关键时间点如T_f+、T_so和T_pvl以中位数表示，并采用靶细胞限制（TCL）模型估计病毒复制率（β）、感染细胞清除率（δ）、病毒释放率（p）及病毒清除率（c）等参数。统计分析使用SAS? v9.4和Monolix? 2024R1完成。

结果

病毒载量估计与时间动态

对9名阳性家庭接触者（HHC）的鼻拭子样本（基于E基因靶标）分析显示，首次PCR检测阳性时的中位病毒载量为4.92 log₁₀ cp/mL，症状出现时升至6.38 log₁₀ cp/mL，而峰值病毒载量出现在症状之后，中位值为6.95 log₁₀ cp/mL。E基因与ORF1基因靶标检测结果趋势一致，证实病毒载量估计的可靠性。

关键时间点的中位时间

不论采样方式（鼻或唾液），HHC从暴露到首次检测阳性（T_f+）的中位时间均为2天，症状出现（T_so）的中位时间为4天。峰值病毒载量（T_pvl）在鼻样本中为5天，在唾液样本中为4天。这表明病毒RNA在症状出现前即可检测，且病毒载量高峰通常滞后于症状发生。

鼻与唾液样本的病毒动力学差异

应用TCL模型分析显示，鼻样本中病毒复制率（β=0.77/天）显著高于唾液样本（β=0.42/天），而感染细胞清除率在唾液（δ=0.65/天）高于鼻样本（δ=0.25/天）。鼻样本中病毒释放持续时间更长（平均4.00天），唾液仅为1.54天。鼻样本的within-host基本再生数（R₀=33.75）远高于唾液（R₀=15.51），临界抑制水平（CIL）分别为0.97和0.94，说明鼻部是病毒复制更活跃的场所。

讨论与结论

本研究发现SARS-CoV-2在家庭接触者中的感染动态具有明显的时间差序：病毒检测早于症状出现，峰值病毒载量则晚于症状发生。这一结果强调，仅依赖症状启动检测可能会漏掉早期感染者，增加家庭内传播风险。鼻样本由于病毒复制率高、持续时间长，更适合用于早期诊断；而唾液样本虽感染细胞清除更快，但因病毒释放率较高，仍具检测价值，可作为补充采样方式。

研究的局限性包括样本量较小（仅9名阳性HHC）、未充分考虑疫苗接种对病毒动力学的影响、缺乏外部病毒载量标准，以及症状数据依赖自我报告可能产生偏倚。此外，病毒变异（研究期间主要流行Delta变异株）和单一人群背景也限制结果的普适性。尽管如此，该研究通过前瞻性设计和精细建模，为SARS-CoV-2感染的时间动态提供了关键数据，支持在暴露后立即并重复进行检测（尤其第一周内），以提升感染者的早期发现率，优化公共卫生干预策略。未来需在更大、更多样化的队列中验证这些发现，并整合病毒变异和免疫状态等因素，进一步 refining 针对性的诊断与防控措施。