综述：中药寒热药性研究的策略与原理：从传统理论到现代阐释的演变

　　本综述系统梳理了近30年（1998–2025年）中药寒热药性研究的演进脉络，通过文献计量学（CiteSpace）揭示了研究方法从传统热效应技术（冷热板差异法、红外热成像）向现代物质基础策略（多组学、肠道微生物组学、机器学习）的转变。文章系统总结了适用于中药煎剂体内外表征的分析技术、对内源性物质影响的分析，以及利用机器学习模型预测药性的方法，为深入解析和理解中药药性理论提供了宝贵的方法学参考和研究思路。

　　

中药寒热药性研究的策略演进

中药药性理论是中医理论体系的核心，其中寒热药性被认为与临床用药密切相关并具有指导意义。本文通过文献计量学分析揭示了研究方法的演变：从传统的基于温度的方法（如冷热板差异技术和红外热成像技术）发展到依赖于物质基础导向策略的现代阐释（多组学和肠道微生物组学）。

传统热效应研究

冷热药性主要通过其对人体生理状态，尤其是能量代谢和体温的影响来确定。冷热板差异技术通过观察实验动物对冷热环境偏好的差异来客观描述寒热特性的不同。例如，大黄（寒性）组小鼠倾向于高温区，而黄芪（热性）组则倾向于低温区。红外热成像技术则通过捕捉目标表面的热分布场来直观评估身体不同部位的温差变化。研究表明，口服吴茱萸（热性）和黄连（寒性）煎剂后，大鼠背部平均温度分别显著升高和降低，这与传统评价一致。

体内外表征技术

延迟发光（DL）和微量热法等技术为研究中药寒热药性的热力学基础提供了创新途径。以蓝藻延迟发光为例，其参数k值可作为寒热药性的定量描述符，热性草药显示出比寒性草药显著更高的k值。微量热法则通过监测生物系统中的实时能量通量来量化寒热药性的热力学特征，例如，黄连（寒性）可抑制大肠杆菌的热输出，而附子（热性）则增强代谢产热动力学。

血清药物化学利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）解读循环草药成分与临床结果之间的药代动力学-药效学相关性。研究发现，热性草药（如附子、干姜）主要向体循环输送生物碱、黄酮和萜类化合物，这些成分通过I相代谢（氧化/去甲基化、水解）稳定，并通过增强能量代谢（如附子碱激活心肌Na⁺/K⁺-ATPase）发挥温热作用；而寒性草药（如黄连、黄芩）则主要抑制NF-κB和COX-2通路，同时激活AMPK，共同抑制能量代谢。

植物代谢组学和转录组学从“药性-功效-成分”三元关联理论出发，阐明了活性成分的生物合成途径。研究发现，寒性草药（如黄芩）优先通过苯丙烷类代谢途径合成酚类化合物（如黄芩苷），其转录组中苯丙烷类相关基因表达显著上调；而热性草药（如姜）则通过萜类代谢途径产生姜辣素类似物，其萜类生物合成相关基因在转录组中显著激活。

拉曼和三维荧光光谱等技术通过分析分子振动和旋转特征以及荧光成分的激发-发射光谱信息，实现了对草药寒热药性的快速、无损和精确判别。结合化学计量学模型（如随机森林、支持向量机），这些技术能够提取与寒热特性相关的特征，建立可靠的判别模型。

对内源性物质的复杂效应

中药的摄入可以扰动机体信号传导活动，如整体系统、代谢途径、肠道菌群和基因调控。研究表明，药性主要通过多种途径与能量和物质代谢相关。

代谢组学能够全面分析内源性代谢物并监测其在外界刺激下的波动。研究发现，生地黄（寒性）和熟地黄（热性）处理的小鼠血浆中9种溶血磷脂酰胆碱（LysoPCs）被鉴定为与药性相关的潜在生物标志物，表明寒热药性可能与LysoPC代谢显著相关。核磁共振（NMR）代谢组学分析揭示，热性中药（如附子、干姜、肉桂）和寒性中药（如黄柏、黄连、黄芩）干预后，血清和肝脏中的差异代谢物集中在糖酵解、脂质代谢和氨基酸代谢等关键途径。

肠道微生物组学研究表明，不同药性的中药对肠道微生物群落产生不同程度的影响。例如，寒性中药（如大黄、黄芩、黄连）干预显著改变了肠道菌群结构，而热性中药（如肉桂、干姜、附子）的影响则相对较小。聚类分析显示，具有相似药性的中药在肠道菌群调节上聚集在同一类别，有效区分了其寒热属性。

转录组学和蛋白质组学从微观角度阐明了药性的物质基础。研究发现，热性中药（如附子、干姜）和寒性中药（如黄柏、石膏）干预心力衰竭模型后，差异表达基因分别富集在长寿调节通路、生长激素合成与作用以及蛋白质消化吸收、PI3K-Akt信号通路等。蛋白质组学研究表明，热性中药主要通过增强产热和改善能量利用两种机制影响能量代谢。

生物信息学在判别分析中的应用

网络药理学通过构建“药性-成分-靶点”网络模型，从生物效应的角度解释了“大规模”药性的抽象概念。例如，“辛温”和“苦寒”中药的特征靶点分别富集在脂肪酸代谢和能量代谢通路以及嘌呤代谢通路。机器学习则利用高级算法从大型数据集中提取潜在且显著的规则，对中药及其化合物的性质进行预测和分析。例如，图卷积网络（GCN）模型在区分化合物寒热属性方面表现出优于传统机器学习算法（如决策树、随机森林）的效果。

寒热药性理论的临床应用

根据辨证论治的原则，理解寒热药性理论在中医中的临床应用需要首先区分寒证和热证，然后通过中药治疗这些证候的机制揭示其临床效果和具体指导意义。网络分析、多组学策略和机器学习等方法可以准确识别寒热证候。例如，对类风湿关节炎（RA）寒证和热证患者的基因表达谱分析发现了关键基因、高度连接区域和相关通路。临床验证不同的证候分类及其相关生物标志物可以增强疾病诊断和治疗，支持更精确的临床干预。

中药根据个体患者量身定制草药配方。网络药理学分析可用于研究治疗类风湿关节炎的中药处方中核心草药与靶点的相互作用，以及草药成分与常规药物之间可能的联系。代谢组学分析证实了柴胡桂枝干姜汤（CGGD）治疗胆热脾寒证慢性非萎缩性胃炎（CNAG）的有效性，显示该证候与支链氨基酸代谢和甘油磷脂水平的紊乱有关。

结论

中药采用“辨证论治”的原则进行诊断和治疗。通常，寒证和热证用具有相反药性和相同阴阳作用的草药治疗。过去，中药的“物质基础”大多指其化学成分。随着基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组学等新方法和技术的不断出现，已经确定了影响药用植物和生物体的相应物质，如基因、蛋白质、代谢物和微生物。基于这一思路，我们提出了“物质基础”的新概念，将基因、蛋白质、代谢物、微生物等也视为“物质基础”的一部分。

利用寒热中药所含成分的热力学参数，以及它们进入体内后保留的原型物和通过代谢途径转化的代谢物，可以识别导致寒热性质差异的物质。然而，中药对生物体的作用是基于一定的物质基础。这些物质也已知会影响生物体内的内源性物质。除了代谢物，微生物、基因和蛋白质等内源性物质也可以反映寒热药性。此外，生物信息学作为当前科学研究领域的热点，能够通过构建网络药理学和运行机器学习模型，利用其中所含的化学成分来确定寒热药性。

最后，我们总结了寒热药性理论在临床应用中的实用价值。它有助于寒热证候的鉴别诊断，支持治疗过程中更明智的临床决策。本综述为制定研究中药药性的新策略提供了重要指导。

使用现代技术阐明中药用药原理时出现了几个关键挑战。首先，西方医学通常难以准确解释中医的哲学基础。其次，由于中药的多成分和多靶点特性，识别中药草药寒热药性的物质基础特别困难。此外，没有单一的技术或方法能够充分分析这些特性。因此，研究越来越关注多层次、跨学科的方法，以发现中药寒热药性的科学证据。然而，对新表征方法的进一步探索仍然至关重要。