缺血性卒中修复机制新探：小胶质细胞与单核来源细胞的动态互作与治疗前景

　　本综述聚焦急性缺血性卒中后小胶质细胞与单核来源细胞（MdCs）的异质性及相互作用，系统阐述二者在神经损伤与修复中的双重角色，指出早期抗炎表型促进修复而后期促炎表型加剧损伤，强调开发特异性生物标志物和靶向免疫调控策略对改善卒中预后的重要意义。

　　

当大脑的血液供应突然中断，急性缺血性卒中（AIS）便发生了。这不仅导致神经元因缺氧而死亡，还会引发一系列复杂的免疫反应，其中大脑固有的免疫细胞——小胶质细胞（microglia）和从外周招募的单核细胞衍生的细胞（monocyte-derived cells, MdCs）扮演着关键却矛盾的角色。它们既是修复的助手，又可能成为破坏的推手。尽管血管再通治疗（如溶栓和取栓）能够恢复血流，但超过三分之二的患者仍遗留残疾，这提示我们：除了缺血本身，继发的炎症损伤可能是影响预后的关键因素。

小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在卒中后迅速激活，并呈现从促炎（M1样）到抗炎（M2样）的多种表型。与此同时，循环中的单核细胞被招募到脑内，分化为MdCs，它们与小胶质细胞形态相似、功能重叠，甚至超过90%的转录组相同，这使得在病理环境中区分二者变得极其困难。这种复杂性不仅阻碍了基础机制的解析，更限制了靶向免疫调节治疗策略的开发。为了解决上述问题，Ryan Martynowicz、David P. Sullivan和Ayush Batra等研究人员在《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》上发表了一篇叙事性综述，系统梳理了当前关于小胶质细胞和MdCs在缺血性卒中中的异质性、动态变化及相互作用的临床前与转化研究证据，旨在为开发新的治疗策略提供理论依据。

为开展本项研究，作者主要采用了以下几种关键技术方法：通过全面检索PubMed数据库（检索时间截至2025年6月）对现有文献进行系统梳理与综合；利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术对卒中小鼠模型及人脑组织中的细胞亚群进行高分辨率分型与鉴定；运用多种转基因动物模型（如CCR2^-/-小鼠）和细胞特异性清除技术（如CSF1R抑制剂）来研究特定细胞群体的功能；通过流式细胞术和免疫组化/荧光染色，依据表面标志物（如CD45, CCR2, P2RY12, TMEM119）对微胶质细胞和MdCs进行识别和区分。

Role of Microglia in Stroke

研究人员首先分析了小胶质细胞在卒中中的双重作用。保护性功能体现在三个方面：一是通过释放IGF-1和TGF-B等抗炎细胞因子促进神经元存活；二是通过强大的吞噬功能清除坏死碎片，并调节突触重塑以维持内环境稳定；三是通过释放VEGF等因子促进血管生成和血脑屏障（BBB）修复。相比之下，其有害功能则包括：释放谷氨酸介导兴奋性毒性；分泌IL-6、TNF-α等促炎因子加剧炎症；以及通过直接吞噬血管壁和功能失调的吞噬作用（例如对浸润中性粒细胞清除不力）破坏BBB完整性。

Microglial Activation in Ischemia

对小胶质细胞激活的动态过程分析表明，其表型转换具有明显的时间依赖性。在再灌注后的超急性期（<24小时），小胶质细胞迅速去分支化，变成阿米巴样形态，并高表达热休克蛋白（如Hspa1a/b）和炎症相关基因（如Cxcl1, Ccl4），同时下调P2ry12、Tmem119等稳态基因。在急性期（<1周），抗炎和修复表型占主导，其吞噬相关基因（如Spp1, Lgals3）显著上调，功能以清除 debris 和支持修复为主。进入亚急性期（>1周），促炎表型逐渐增多，并在第14天左右达到高峰，驱动继发性炎症损伤。

Role of Monocyte-derived Cells in Stroke

MdCs在卒中后24小时内开始浸润脑实质，并根据CD45表达水平分为CD45^High和CD45^Low两个亚群。早期浸润的CD45^High MdCs具有活跃的吞噬功能，表现类似修复型小胶质细胞，参与清除坏死物质。随后，部分CD45^High细胞在完成吞噬后逐渐降低CD45表达，转变为具有分支状结构的CD45^Low细胞，后者高表达IL-6和TNF-α，表现出促炎特性。

Interplay between Microglia and Monocyte-derived Cells

小胶质细胞与MdCs之间存在密切而双向的交互作用。小胶质细胞通过释放MCP-1/CCL2趋化因子，经由单核细胞表面的CCR2受体招募其至脑内。缺乏CCR2或CCL2的小鼠模型显示单核细胞浸润显著减少。有趣的是，MdCs并非仅仅被动响应，它们分泌的IL-6是激活小胶质细胞中一个特殊亚群——“修复相关微胶质细胞”（RAM）的必要条件，该亚群对成功的血管修复至关重要。此外，两者还存在竞争关系，尤其是在填充脑内特定免疫龛位（如边界相关巨噬细胞BAMs的龛位）时，这种竞争可能影响长期的修复效率与结局。

Biomarkers

尽管研究者已提出多种表面标志物用于区分小胶质细胞（高表达P2RY12, TMEM119, SALL1）和MdCs（高表达CCR2, CD45），但目前尚无任何生物标志物经过临床验证可用于卒中诊断、预后判断或指导治疗。血液中的绝对单核细胞计数与卒中严重程度无关，但某些单核细胞亚型（如CD16+细胞）可能具有特定的功能偏向。开发能够区分这些细胞类型和功能状态的特异性生物标志物，是未来实现免疫靶向治疗的重要前提。

综上所述，本综述深入探讨了缺血性卒中后小胶质细胞与MdCs的复杂动态变化、功能多样性及其相互调控关系。研究表明，这两种细胞类型在卒中后不同时期通过其不同表型共同协调着损伤与修复过程：早期以抗炎、修复功能为主，清除坏死物质、促进血管新生和神经保护；后期则向促炎表型转变，可能加剧继发性损伤并阻碍恢复。二者之间通过细胞因子（如CCL2、IL-6）进行双向通信，并存在对生态位的竞争。尽管目前已有一些潜在的细胞特异性表面标志物（如P2RY12 for microglia, CCR2 for MdCs）被用于基础研究，但尚未发现经临床验证的可用于指导治疗决策的生物标志物。该研究强调了靶向调节特定细胞亚群或特定时间窗的免疫反应，而非笼统地抑制或激活整个免疫系统，可能是未来卒中免疫治疗的新方向。对细胞异质性和互作机制的深入理解，将为开发改善卒中预后的精准免疫治疗策略奠定坚实的理论基础。