血浆致动脉粥样硬化指数与超敏C反应蛋白联合作用对脑卒中风险的大规模前瞻性队列研究：揭示炎症性动脉粥样硬化指数（IAI）的预测价值及其机制

　　本研究针对AIP与hs-CRP单独作为脑卒中风险标志物但联合作用机制不明的问题，创新性提出炎症性动脉粥样硬化指数（IAI）这一复合指标。通过对CHARLS队列9,687名参与者长达7年的随访发现，IAI每增加1个标准差，脑卒中风险显著增加11%，且与血压存在显著中介效应。该研究为脑卒中风险分层提供了新型综合生物标志物，对早期干预具有重要临床意义。

　　

在全球范围内，脑卒中始终是导致残疾和死亡的主要疾病之一，给医疗卫生系统带来沉重负担。早期识别可干预的危险因素并实施预防策略，对降低脑卒中发病率至关重要。近年来，炎症被证实是脑卒中发病机制中的关键介质，特别是在动脉粥样硬化形成和斑块不稳定中发挥着重要作用。在生物标志物研究领域，血浆致动脉粥样硬化指数（Atherogenic Index of Plasma, AIP）和超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）分别作为脂质代谢异常和系统性炎症的可靠指标，已得到广泛认可。

AIP通过计算甘油三酯（TG）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值的对数获得，反映了致动脉粥样硬化的脂质谱。多项研究表明，AIP升高与不良心血管结局（包括脑卒中）独立相关。另一方面，hs-CRP作为系统性炎症的标志物，其水平升高与心血管事件风险增加密切相关。然而，尽管这两个指标各自在风险预测中显示出价值，但脂质代谢紊乱与炎症在脑卒中病理生理中的交互作用尚未被充分探索。

为了解决这一知识空白，由刘宇华、劳琼慧、霍荣瑞和马翠组成的研究团队开展了一项大规模前瞻性队列研究，创新性地提出了炎症性动脉粥样硬化指数（Inflammatory Atherogenic Index, IAI）这一复合指标。该研究基于中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）项目的数据，深入探讨了IAI与脑卒中风险的关系，并揭示了其中的作用机制。

研究人员利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）这一全国性大型研究的数据，纳入了9,687名45岁及以上的参与者，平均基线年龄为58.66岁。通过采集空腹静脉血样本，测量血脂指标和hs-CRP水平，计算AIP和IAI（IAI = AIP × hs-CRP / 10）。采用Cox比例风险模型评估IAI与脑卒中风险的关联，使用限制性立方样条分析非线性关系，并通过VanderWeele方法进行中介分析，评估收缩压和舒张压的中介作用。同时采用协同指数评估AIP和hs-CRP的交互作用。

研究结果显示，在7.1年的中位随访期间，共记录了662例新发脑卒中事件（6.8%）。基线时IAI的中位数（四分位距）为0.06（0.02，0.16）。随着IAI四分位数的增加，脑卒中的累积发病率呈现明显上升趋势，分别为4.7%、6.1%、7.4%和9.2%。

IAI与脑卒中风险的关联分析表明，在完全调整的模型3中，IAI每增加1个标准差，脑卒中风险增加11.0%（HR = 1.11，95% CI: 1.03-1.19）。按IAI四分位数分组分析显示，与最低四分位数相比，第2、3、4四分位数参与者的脑卒中风险逐渐升高，调整后的HR（95% CI）分别为1.27（0.99-1.63）、1.35（1.06-1.72）和1.55（1.22-1.97），呈现出明显的剂量反应关系。

非线性关系分析揭示了IAI与脑卒中风险之间存在倒U型的非线性关联（P = 0.015），表明脑卒中风险随IAI增加而上升，但在达到一定阈值后趋于平稳。

与单独使用AIP或hs-CRP相比，IAI显示出更好的预测能力。AIP最高四分位数的HR（95% CI）为1.49（1.17-1.89），hs-CRP最高四分位数的HR（95% CI）为1.25（1.00-1.56），均低于IAI的HR值。

交互作用分析发现，AIP和hs-CRP在增加脑卒中风险方面存在协同作用。与低hs-CRP和低AIP组相比，其他三组（低-高、高-低和高-高）的相对风险均大于1。加性交互作用模型中，hs-CRP和AIP的联合估计超过了各自估计的总和（协同指数 = 1.35，95% CI: 1.03-1.76），表明确实存在协同交互作用。

中介分析揭示了AIP和hs-CRP在脑卒中风险中的双向关系。hs-CRP中介了AIP-脑卒中关联的8.52%（HR = 1.03，95% CI: 1.01-1.05），而AIP解释了hs-CRP-脑卒中关系的18.22%（HR = 1.05，95% CI: 1.03-1.07）。

更重要的是，血压参数部分中介了IAI-脑卒中的关联。收缩压和舒张压分别解释了这种关系的19.64%和25.79%，表明血压在IAI影响脑卒中风险的机制中起着重要作用。

亚组分析显示，IAI与脑卒中风险的关联在不同人口学和临床特征亚组中保持一致，未发现显著的效应修饰作用（所有交互作用P > 0.05）。敏感性分析结果稳健，在调整更多协变量、完整病例分析、竞争风险模型和排除第二波卒中病例后，结果保持一致。

本研究通过引入IAI这一创新性复合指标，为脑卒中风险预测提供了新的视角。IAI成功整合了AIP反映的脂质代谢异常和hs-CRP反映的系统性炎症，更全面地捕捉了脑卒中发病机制中的双重风险负担。

研究发现IAI与脑卒中风险呈正相关，且存在非线性倒U型关系，每增加1个标准差，风险增加11%。这种非线性关系可能反映了在高水平系统炎症或脂质异常下的生理阈值或补偿机制，值得进一步探索。

协同作用分析证实了AIP和hs-CRP在增加脑卒中风险方面存在协同效应，协同指数为1.35，表明两者的联合影响超过了各自独立效应的简单相加。这一发现强化了脂质代谢紊乱与炎症在脑卒中发病中的交互作用理念。

中介分析揭示了血压在IAI-脑卒中关联中的部分中介作用，收缩压和舒张压分别中介了19.64%和25.79%的效应。这表明IAI可能通过影响血压参数来部分增加脑卒中风险，为干预提供了潜在靶点。

除了血压机制外，IAI与脑卒中风险的关联还涉及多种相互关联的机制。IAI结合了AIP和hs-CRP，反映了脂质异常和系统炎症的相互作用。升高的AIP通过氧化应激、HDL功能受损和促炎效应导致内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化。同时，hs-CRP通过增强免疫细胞活化、增加血栓形成性和诱导血管损伤来 destabilize 斑块。AIP和hs-CRP之间的协同相互作用放大了血管损伤，创造了炎症和脂质失调的循环。此外，氧化应激和血栓炎症通路——如血小板活化、增强凝血和纤溶受损—— contribute to 神经血管损伤和血栓形成。

该研究的临床意义在于，IAI作为一个简单而强大的工具，可用于中老年人的风险分层。与更复杂或侵入性的生物标志物不同，IAI可以通过常规血脂和hs-CRP测量轻松计算，使其在初级保健环境中易于使用。研究结果强调需要对IAI升高的个体进行早期干预。生活方式改变，如饮食变化、增加体育活动和戒烟，可能特别有效地降低AIP和hs-CRP水平。药物干预，包括他汀类药物治疗脂质异常和抗炎药物，也可能在降低该人群的脑卒中风险方面发挥作用。

本研究基于大规模全国代表性队列，随访时间长，统计方法 robust，这些特点增强了研究结果的可信度。中介分析为了解机制通路提供了深入见解。然而，研究也存在一些局限性。与类似的大规模流行病学研究一致，脑卒中诊断基于自我报告。尽管以往的验证研究显示自我报告的脑卒中事件具有合理的准确性，支持结果评估的可靠性，但仍可能存在误分类。虽然研究人员严格调整了潜在的混杂因素，但不能完全排除残留混杂。这些观察性发现需要通过随机对照试验来验证因果关系。最后，本研究专注于≥45岁的参与者，可能限制了结果在年轻人群中的普遍性，表明未来需要更广泛年龄代表性的研究。

综上所述，本研究通过引入IAI这一创新性复合指标，揭示了脂质代谢异常与系统性炎症在脑卒中风险中的联合作用及其机制。研究发现IAI与脑卒中风险增加显著相关，且与血压存在中介效应，AIP和hs-CRP之间存在协同作用。这些发现为脑卒中风险分层提供了新的综合生物标志物，对早期识别高风险个体和制定针对性干预策略具有重要临床意义。该研究发表于《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》，为理解脑卒中的发病机制和预防策略提供了重要科学依据。