超声辐射下四组分一锅法高效合成新型磺酰亚胺-磺酰胺衍生物

　　本研究针对多组分反应效率低、纯化复杂的问题，开发了超声辅助下铜催化叠氮-炔环加成(CuAAC)/N-磺酰基烯酮亚胺与异腈、芳基磺酸钠的四组分串联反应，成功合成新型磺酰亚胺-磺酰胺衍生物，产率良好，无需柱层析纯化，为绿色合成含硫氮杂环化合物提供了新策略。

　　

在药物化学和材料科学领域，含硫氮杂环化合物因其独特的生物活性和结构多样性始终受到广泛关注。特别是磺酰胺类化合物，作为抗菌、抗糖尿病和抗肿瘤药物的重要药效团，其合成方法的创新一直是有机合成研究的热点。然而，传统合成方法往往面临步骤繁琐、反应条件苛刻、纯化困难等问题，尤其是多组分反应中存在的选择性控制和原子经济性挑战，制约了该类化合物的高效制备。

正是在这样的背景下，Manijeh Nematpour团队在《Journal of Sulfur Chemistry》上发表了一项创新性研究，他们开发了一种在超声辐射下，由末端炔烃、磺酰叠氮、异腈和芳基磺酸钠四组分一锅法高效合成新型取代磺酰-亚胺-磺酰胺衍生物的方法。这项研究不仅解决了多组分串联反应中反应效率与选择性的难题，更通过引入超声波这一绿色能源，实现了温和条件下复杂分子的高效构建，为药物先导化合物的快速发现提供了新的技术平台。

本研究主要采用以下关键技术方法：利用铜催化叠氮-炔环加成(CuAAC)反应构建1,2,3-三氮唑中间体；通过N-磺酰基烯酮亚胺的捕获实现异腈的插入反应；使用超声辐射作为能量输入方式加速反应进程；以DMF为溶剂在室温下进行一锅法反应；通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)对目标产物进行结构表征。

研究结果：

1. 反应条件优化

通过系统筛选催化剂、溶剂和能量源，确定最优条件为CuI催化剂、DMF溶剂、室温超声辐射，该条件下目标产物收率最高可达92%。

2. 底物普适性研究

考察了不同取代的末端炔烃(芳基炔、烷基炔)、磺酰叠氮(对甲苯磺酰叠氮、甲磺酰叠氮)、异腈(叔丁基异腈、环己基异腈)和芳基磺酸钠(苯磺酸钠、对氯苯磺酸钠)的适应性，结果表明该策略具有优异的官能团兼容性，共合成了28个新型磺酰-亚胺-磺酰胺衍生物。

3. 反应机理探究

通过中间体捕获实验和质谱监测，提出了合理的反应机理：首先铜催化炔烃与磺酰叠氮发生CuAAC反应生成磺酰三氮唑中间体，后者在加热条件下分解产生N-磺酰基烯酮亚胺活性中间体，随后与异腈发生[2+2]环加成形成β-内酰胺四元环过渡态，最后经芳基磺酸钠亲核进攻开环得到最终产物。

4. 方法学优势验证

与常规加热方式对比，超声辐射将反应时间从数小时缩短至30-45分钟，且产率提高15-20%；通过克级规模实验验证了方法的实用性；所有产物仅通过简单沉淀过滤即可纯化，无需柱层析分离。

研究结论与讨论：

该研究成功开发了一种高效、绿色的四组分串联合成策略，首次实现了通过CuAAC/N-磺酰基烯酮亚胺/异腈/芳基磺酸钠的多组分反应一锅法构建磺酰-亚胺-磺酰胺类化合物。方法学具有条件温和、操作简便、底物适用范围广、无需复杂纯化等显著优势。超声辐射的应用不仅加速了反应速率，还提高了产物收率，体现了绿色合成的理念。

这类新型磺酰-亚胺-磺酰胺骨架同时含有磺酰胺和亚胺等药效团，在药物分子设计中具有重要价值，为抗菌、抗病毒等药物的先导化合物发现提供了新的化学空间。该方法的发展也丰富了点击化学(Click Chemistry)在多组分反应中的应用，为复杂杂环化合物的合成提供了新思路。研究者建议后续可进一步开展该类化合物的生物活性筛选以及手性催化不对称合成研究。