综述：评估随机对照试验在近端肱骨骨折治疗中的脆弱性和稳健性

《JSES International》：Evaluating the Fragility and Robustness of Randomized Controlled Trials in Proximal Humerus Fracture Management

　　脆弱指数与连续脆弱指数评估肱骨近端骨折治疗随机对照试验稳健性，显示中位数FI为1（单患者逆转即可失效率），CFI为4（需改变4个患者结果使统计不显著）。多数研究存在患者随访丢失超过脆弱指数的现象，提示临床决策需谨慎对待RCT结果。

　　### 解读：近端肱骨骨折（PHF）随机对照试验（RCT）结果的脆弱性分析

近端肱骨骨折（Proximal Humerus Fractures, PHF）是临床医学中一个常见的问题，尤其在50岁以上的人群中更为普遍。根据相关研究，PHF在所有骨折类型中位列第三，表明其对公众健康构成了重要挑战。尽管存在多种治疗方法，包括非手术治疗、闭合复位加经皮内固定、开放复位内固定（ORIF）、内固定加髓内钉（IMN）、反向全肩关节置换术（rTSA）和半肩关节置换术（HA），但目前尚无一种方法被证明在所有情况下都优于其他方法。这种缺乏一致性的结果主要源于随机对照试验（RCT）的异质性和局限性。

#### RCT的局限性与研究目的

在现有的RCT中，尽管研究者试图通过科学方法评估不同治疗方法的效果，但结果往往存在较大的变异性。一些RCT报告了显著的二分类结果，但其统计意义并不稳定。因此，本研究的目的是通过计算**脆弱性指数（Fragility Index, FI）**和**连续脆弱性指数（Continuous Fragility Index, CFI）**，分析PHF治疗RCT结果的稳定性。FI衡量的是需要多少患者的结果逆转才能使原本显著的结果变得不显著，而CFI则用于评估连续变量结果的稳定性，例如肩关节功能评分。

研究者指出，当前的RCT往往面临统计效力不足的问题，导致结果较为脆弱。这意味着，即使在看似有显著差异的研究中，实际的临床意义可能并不稳固，因为数据的微小变化可能就足以改变结论。此外，患者失访率（Loss to Follow-Up, LTFU）也是一个重要的影响因素。研究表明，许多RCT的失访率高于其脆弱性指数，这进一步加剧了结果的不稳定性。

#### 方法概述

本研究采用系统综述的方法，遵循2020年**PRISMA指南**，对2000年至2024年间发表的关于PHF治疗的RCT进行筛选。搜索的数据库包括PubMed、Embase和Cochrane图书馆，使用关键词“proximal humerus fracture”、“treatment”、“surgery”和“randomized controlled trial”进行检索。最终，共筛选出557篇文献，去除重复后剩余355篇。在进一步筛选中，有82篇进行了全文评估，其中17篇满足了纳入FI分析的标准。

为了计算CFI，研究者设定了额外的纳入标准，包括研究必须涉及两个治疗组（控制组与干预组），并报告至少一个显著的连续变量结果。此外，研究还需要提供样本量、均值和变异度（如标准差、置信区间等）。最终，10篇RCT满足CFI分析的条件。

在数据提取过程中，研究者收集了包括标题、期刊、作者、发表年份、临床试验注册状态、多中心与单中心设计、随机化方法、干预与对照组定义、总样本量、失访人数、随访时间、主要和次要结果等信息。同时，研究者使用**JADAD评分**对研究的方法学质量进行了独立评估，评分高于3分表示偏倚风险较低，而低于3分则表示偏倚风险较高。

在计算FI时，研究者重复应用**Fisher精确检验**，将一名患者从事件组转移到非事件组，直到该变量不再显著（p>0.05）。CFI的计算则基于**Welch t检验**，通过逐步将高均值组的患者数据点转移到低均值组，直到p值超过0.05。由于大多数RCT缺乏原始数据，研究者使用在线工具生成符合报告均值、标准差和样本量的正态分布数据集，以估算CFI。

#### 研究结果

在FI分析中，共纳入17篇RCT，涉及1033名患者。这些研究的中位样本量为61人（IQR: 34-96），中位失访率为4人（IQR: 0-18）。这些研究的中位随访时间为24个月（IQR: 15.6-30.8个月）。在这些研究中，有8篇（47%）为I级证据，9篇（53%）为II级证据。研究涉及的治疗方法包括锁定钢板固定（6篇）、髓内钉（5篇）、半肩关节置换术（3篇）、非手术治疗（2篇）和反向全肩关节置换术（1篇）。

在这些研究中，共提取了21个显著的二分类结果。其中，7个（33%）的FI为0，意味着即使不改变任何患者的结果，这些结果也已经不显著。然而，9个（43%）的FI小于失访人数，这表明如果失访人数被纳入分析，可能会显著影响研究结论的稳定性。总体而言，中位FI为1，表明仅需改变一名患者的结果，就能使原本显著的结论变得不显著。这表明，这些RCT的结果具有较高的脆弱性。

在CFI分析中，共纳入10篇RCT，涉及631名患者。其中，6篇（60%）为II级证据，4篇（40%）为I级证据。这些研究的中位控制组样本量为32人（IQR: 17-43），中位干预组样本量为30人（IQR: 17-43），中位失访率为4.5人（IQR: 0-16）。对于连续变量结果，中位CFI为4，中位CFQ为0.081。这意味着，仅需改变4个患者的连续结果，就能使原本显著的结论变得不显著。这一结果表明，即使在涉及连续变量的研究中，结论的稳定性也受到质疑。

进一步的统计分析表明，**p值**是影响CFI和CFQ的唯一显著因素。研究发现，p值越低，CFI和CFQ越小，表明结果越脆弱。这种负相关关系说明，即使在研究中报告了显著的结果，其稳定性仍然值得怀疑。此外，研究者还发现，CFI和CFQ在不同治疗组之间没有显著差异，这表明无论采用哪种治疗方法，其结果的脆弱性都较为相似。

#### 讨论与临床意义

本研究的结果表明，PHF治疗的RCT结果普遍较为脆弱，这与以往的文献报道一致。例如，Carroll等和Kyriakides等在评估PHF治疗的二分类结果时，也发现类似的脆弱性。然而，本研究进一步扩展了分析范围，涵盖了连续变量结果，如美国肩肘外科协会评分（ASES）、Constant评分（CS）、Disability of the Arm, Shoulder, and Hand评分（DASH）和视觉模拟量表（VAS）。这些评分在临床实践中被广泛用于评估患者的肩关节功能和疼痛程度，因此它们的稳定性对临床决策具有重要意义。

值得注意的是，某些评分（如DASH和CS）的CFI接近于零，表明其统计显著性非常脆弱，可能仅需极小的数据变动即可改变结论。相比之下，ASES评分的CFI为9.5，表明其相对稳定。这可能是因为ASES评分更能反映患者的真实体验，因此在统计上更具鲁棒性。研究者建议，在评估PHF治疗时，应优先考虑ASES评分，因为它在RCT中表现得更为可靠。

此外，研究者还指出，许多RCT的失访率超过了其CFI值，这意味着失访数据可能显著影响研究结论。由于失访患者往往具有较差的预后，他们的排除可能导致偏倚，进而影响结果的解释。因此，提高随访率和数据完整性是改善RCT质量的关键。

#### 研究的局限性

尽管本研究提供了有价值的见解，但也存在一些局限性。首先，CFI的计算仅限于那些具有显著二分类结果的RCT，因此可能排除了一些研究，这些研究虽然没有显著的二分类结果，但可能在连续变量上提供了有意义的信息。其次，研究者依赖于报告的描述性统计而非原始数据，这可能导致对数据分布的假设偏差。尽管研究者使用了非参数方法（如Kruskal-Wallis检验和非参数逻辑回归）来减少这种影响，但这种假设仍然可能对结果产生一定影响。

此外，研究中纳入的RCT样本量相对较小，且研究设计存在一定的异质性，这可能影响结论的普遍适用性。例如，一些研究的失访率较高，这可能削弱了其结果的可靠性。因此，未来的研究应更加注重随访率和数据完整性，以提高RCT的可信度。

#### 结论与建议

本研究的核心结论是，PHF治疗的RCT结果普遍较为脆弱。即使在看似显著的研究中，结果也可能因为数据的微小变化而变得不显著。因此，临床医生在解读这些研究时应保持谨慎，避免过度依赖单一研究的结论。此外，研究者建议，未来的研究应采用更严格的方法学标准，包括提高随机化、盲法和随访的完整性，以减少偏倚并提高结果的稳定性。

在实际临床应用中，医生可以结合自身的临床经验和对特定手术方法的熟悉程度，为患者制定个性化的治疗方案。尽管RCT提供了重要的证据支持，但它们的脆弱性提醒我们，不能将其视为绝对的临床指南。相反，应将其视为一个参考，结合其他临床证据和患者具体情况做出决策。

总之，本研究通过分析PHF治疗RCT的脆弱性指数，揭示了当前研究在统计稳定性和临床意义方面的不足。这些发现对于临床医生和研究者都具有重要的指导意义，强调了在解读RCT结果时需要更加谨慎，并推动未来研究方法的改进。