综述：阿尔茨海默病的前景：争议与未来方向

　　本综述系统探讨了抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体（如lecanemab、donanemab）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的突破性进展与争议，对比其在癌症、多发性硬化（MS）和类风湿关节炎（RA）等疾病中生物制剂的疗效与成本效益。文章深入分析了疾病中心、患者中心和人群中心三种诊疗视角的异同，并展望了血液生物标志物（如p-tau217）、数字生物标志物及预防策略的未来方向，为AD的精准诊疗和公共卫生策略提供了全面框架。

　　

引言

生物制剂在多发性硬化、某些癌症和类风湿关节炎等疾病中显著改善了患者预后。Lecanemab和donanemab是首批在随机对照试验（RCT）中明确证明能减缓阿尔茨海默病认知和功能衰退的单克隆抗体。然而，这些药物的上市申请在专家社区引发了从热烈支持到强烈反对的广泛争议。这种分歧反映了AD领域的特殊性：痴呆症的高社会负担、治疗效果的边际效益以及高昂的成本。本文通过历史、临床和科学视角，探讨这一“突破性治疗”为何引发两极反应，并对比其在其他疾病中的应用经验。

背景

历史背景

阿尔茨海默病于1906年被描述，1910年由Kraepelin命名。1976年，Robert Katzman提出阿尔茨海默病与老年痴呆是同一过程，奠定了现代研究的基础。1990年代，胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）获批准，但疗效有限（仅延缓6个月衰退）。2016年，法国因“疗效不足”取消报销，凸显资源分配争议。2010年代，β淀粉样蛋白PET等昂贵生物标志物进入临床，但AD仍被视为“不可治疗”疾病。

单克隆抗体与血液生物标志物

2021年，aducanumab基于淀粉样斑块清除的替代终点获FDA加速批准，但临床效益不明确。Lecanemab和donanemab的III期试验则明确显示认知衰退减缓（CDR-SB评分改善0.45和0.70点），临床恶化风险降低25–36%。然而，3–6%的患者出现症状性ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常），少数死亡事件与抗凝药物相互作用相关。

同时，血液生物标志物（如Aβ₄₂/Aβ₄₀比率、p-tau²¹⁷）已进入临床实践，其与PET和CSF标志物的一致性高达90%以上。这些标志物使AD病理的早期检测和筛查成为可能，但无症状人群中的预测试值仍需谨慎解读。

领域内的争论

AD专家社区形成三种主要观点（表1）：

1. 1.

   疾病中心视角：AD由β淀粉样斑块和tau神经原纤维缠结定义，强调生物标志物驱动的早期干预。

2. 2.

   患者中心视角：以患者需求为核心，支持任何能改善生活质量的干预（包括药物和心理社会支持）。

3. 3.

   人群中心视角：关注公共卫生资源分配，认为单克隆抗体效益有限且成本过高，应优先投资于社会决定因素和初级预防。

这三种视角在共同目标（改善生活质量）和认可共病理（如血管病变、α-突触核蛋白）的作用上存在共识，但在资源分配和诊断标签上分歧显著。

其他疾病的经验教训

临床疗效对比

Lecanemab和donanemab的疗效与其他疾病生物制剂相当：

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  癌症：Trastuzumab将早期乳腺癌2年无病生存率从77%提高至86%；Pembrolizumab将晚期肺癌无进展生存期从6.0个月延至10.3个月。

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  多发性硬化：Ocrelizumab将残疾进展风险从10.5%降至6.9%。

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  类风湿关节炎：Tocilizumab的HAQ-DI评分改善0.25点，接近最小临床相关变化。

这些药物的年费用在5万至20万美元之间，与AD单克隆抗体（2.65–3.2万美元/年）相当，但AD的残疾负担更高（年残疾生活年数1.2年）。

社会负担与成本效益

全球痴呆症成本达1.3万亿美元，其中90%为非医疗支出（如 informal care）。AD单克隆抗体若能将中度痴呆延迟5个月，可能节省长期护理成本，但当前价格下仍难以实现成本效益。欧洲若全面推广lecanemab，年费用可能超过1330亿欧元，占欧盟药品预算的一半以上。

未来方向：诊断、治疗与预防

创新生物标志物

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  流体标志物：血浆p-tau²¹⁷可替代CSF和PET检测，准确率超90%；NF-L（神经丝轻链）作为神经退行性通用标志物；MTBR-243等tau片段可能用于分期。

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  影像标志物：α-突触核蛋白和TDP-43的PET示踪剂（如[¹⁸F]ACI-12589）处于验证阶段；突触小泡糖蛋白2A（SV2A）PET可量化突触丢失。

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  数字标志物：通过语音、移动设备使用模式等预测MCI，但需解决数据隐私和算法偏差问题。

药物治疗开发

2024年，182项AD临床试验中，仅33%靶向Aβ/tau，其余针对神经炎症、血管代谢、表观遗传等通路。联合治疗（如Aβ+tau单抗）和基因治疗（靶向APOEε4）是未来重点。

针对无症状风险人群

欧洲脑健康服务（dBHS）模型为认知正常但高风险人群提供风险评估、沟通和干预（如FINGER协议：运动、饮食、认知训练）。风险分层结合APOEε4、血管因素和p-tau²¹⁷水平，但需避免过度医疗化。

初级预防

70–80%的痴呆病例来自中低风险人群，因此人口级干预（如烟草税、城市规划、健康教育）可能比个体策略更有效。WHO推荐的26项政策（如清洁能源、噪音防护）预计具有成本节约潜力。

结论

阿尔茨海默病的科学叙事与临床实践正逐渐融合：Aβ靶向治疗证明病理驱动干预的可行性，血液生物标志物实现精准诊断，预防策略覆盖全生命周期。然而，诊断标准（如IWG与AA框架的分歧）、治疗成本以及不同人群的泛化能力仍是挑战。未来的AD管理需平衡个体 benefit 与公共卫生资源，通过多学科合作实现认知健康的整体提升。