综述：阿尔茨海默病诊断的新格局

　　本综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）诊断领域的革命性进展。作者强调了生物标志物（如Aβ、p-tau）在实现分子水平诊断中的核心作用，特别是PET、CSF分析和新兴血液生物标志物（如p-tau217）的应用。文章详细描绘了从初级保健认知筛查到记忆专科诊所三级评估（Wave 1-3）的完整患者旅程，并讨论了抗Aβ单克隆抗体（如lecanemab, donanemab）获批对诊断流程带来的深刻影响，为AD的精准诊断与治疗提供了权威、前沿的临床实践框架。

　　

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的定义正处于动态演变中，专家界尚未达成完全一致。目前，临床实践中的AD被操作性地定义为：认知障碍与反映其神经病理学标志物——即由聚集的β-淀粉样蛋白（β-amyloid）构成的老年斑和由聚集的tau蛋白构成的神经原纤维缠结——的生物标志物证据相关联。

在生物标志物时代之前，尸检是获得明确诊断的唯一方法。如今，指示β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau稳态失调的生物标志物，通过正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分析进行测量，使得在分子水平上进行诊断成为可能。这已成为决定患者是否有资格接受近期获批的抗淀粉样蛋白治疗的强制性步骤。易于获取的血液生物标志物（如p-tau217）已在部分国家投入使用，预计将带来新的诊断革命，并引发全球医疗系统的重大变革。

流行病学

据估计，全球阿尔茨海默病痴呆（经生物标志物确认）的患者人数约为3200万，而因AD病理导致轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的人数更是其两倍以上（约6900万）。此外，认知正常但生物标志物异常的个体数量更为庞大，约3.15亿，这对于未来的预防研究至关重要。

高龄是散发性AD最强的风险因素，而载脂蛋白E APOE ε4等位基因则是其最强的遗传风险因素。此外，The Lancet委员会还确定了14种可改变的风险因素，包括教育水平低、听力损失、高血压等，这些因素可能占所有痴呆病例的45%。

认知轨迹与A-T-N模型

AD中最早期可通过生物标志物检测到的事件是细胞外聚集的Aβ肽在斑块中沉积（Amyloid, A），随后是高度磷酸化的tau蛋白在神经元内形成神经原纤维缠结和神经毡线程（Tau, T），继而引发突触功能障碍和神经元死亡（Neurodegeneration, N），最终导致进行性认知障碍。这就是经典的A-T-N模型。

然而，该模型正在被修订，以适应观察到的异质性轨迹。研究发现了至少三个相对不同的认知轨迹集群，它们在病理发生年龄、tau病理和神经退行变的地形分布、临床表型（记忆主导型 vs 非遗忘型）以及认知下降速度上均存在差异。这些差异受非APOE基因、非AD病理、年龄、性别、生活方式、衰弱以及环境暴露等多种随机因素的调节。

初级保健中的认知筛查

在初级保健机构中，不推荐进行非靶向的普遍认知筛查。然而，对有认知主诉的个体进行靶向认知检查是被推荐的。认知评估应始终从病史采集开始，这是评估认知主诉患者的基石，并应辅以结构化的认知测试来评估精神状态。

常用的简短筛查工具包括五分钟认知测试（Five-Minute Cognitive Test）、全科医生认知评估（General Practitioner Assessment of Cognition, GPCOG）、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）或蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）。其中，MoCA对轻度认知变化更为敏感。

记忆诊所的患者旅程（The Patient Journey）

在记忆诊所，患者的诊断评估通常遵循三个功能性的“浪潮”（Wave），尽管具体实践因地区和规定而异。

Wave 1：初步评估与认知筛查

第一步是通过病史采集和认知筛查来识别认知障碍。在许多记忆诊所，约有13%的因主诉前来就诊的个体经测试被证实认知功能未受损。这些个体可能被标记为主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）或“担忧的健康人”（worried well）。

Wave 2：排除其他原因与综合征诊断

对于存在认知障碍的患者，需要排除谵妄（delirium）和非神经退行性原因（如甲状腺功能减退、抑郁、睡眠呼吸暂停、正常压力脑积水、脑血管病等）。这需要通过功能和行为评估、体格和神经系统检查、详细的神经心理电池测试、血液常规检查以及脑部MRI或CT来实现。

随后，医生需要定义临床综合征表现（如典型的遗忘综合征、行为变异型额颞叶痴呆等），并提出潜在的分子病理学病因假设（如AD病理、路易体病理等）。认知功能域损害的轮廓（profile）是综合征诊断的主要贡献者。

Wave 3：生物标志物确认

最终的病因学假设需要通过生物标志物评估来确认或反驳。只有Aβ、tau和α-突触核蛋白（α-synuclein）病理的生物标志物（在血液、CSF和PET上）能够实现病因学诊断。

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  Aβ病理生物标志物：包括Aβ-PET成像（如florbetapir, florbetaben）和CSF中的Aβ42/Aβ40比率。两者在分类Aβ状态方面的一致性约为90%。血液p-tau217等生物标志物也具有极高的预测价值。

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  Tau病理生物标志物：包括tau-PET成像（如flortaucipir）以及CSF和血液中的磷酸化tau蛋白（如p-tau181, p-tau217）。tau-PET的分布与临床表型和分期密切相关。血液p-tau217在AD自然史中早期升高，并持续随着病理积累而增加。

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  神经退行性变生物标志物：包括结构MRI上的脑萎缩模式、[¹⁸F]FDG-PET上的葡萄糖低代谢、以及CSF和血浆中的神经丝轻链（neurofilament light, NfL）。这些标志物反映了病理导致的下游效应，其地形分布有助于鉴别诊断。

生物标志物的使用需遵循适当的应用标准，并考虑其预测价值受检测人群患病率影响的事实。在高龄个体中，多种病理共存（混合性痴呆）十分常见，这使得厘清每种病理对临床表型的贡献变得复杂。

结论

阿尔茨海默病的诊断理论与实践正在经历充满活力的动态演变。对AD病理相关生物标志物自然史的更好理解，促进了 pathophysiology 合理且临床实用的诊断标准的开发。生物标志物在临床环境中日益增多的使用和经验，促进了诊断工作流程的发展，支持更早、更准确和更可持续的AD诊断和鉴别诊断。

抗Aβ单克隆抗体在部分国家的可用性进一步加速了诊断生物标志物的应用。令人兴奋的技术进步使得易于获取的血液生物标志物成为可能，这已经并将继续引发另一场诊断革命，彻底改变高收入国家以及（希望很快能包括）中低收入国家的诊断患者旅程。