新型第三代EGFR-TKI YK-029A治疗经治EGFR T790M突变非小细胞肺癌的安全性与疗效：一项多中心I期临床试验

　　本研究针对EGFR T790M突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者经一/二代EGFR-TKI治疗耐药后的临床需求，开展了YK-029A的I期临床试验。结果显示该药物客观缓解率(ORR)达62.5%，中位无进展生存期(mPFS)13.1个月，中位总生存期(mOS)40.5个月，且安全性良好，为T790M耐药患者提供了新的治疗选择。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗领域，表皮生长因子受体(EGFR)突变一直是最重要的治疗靶点之一。特别是在东亚人群中，约有一半的NSCLC患者存在EGFR突变。针对这些突变，第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等药物，曾经为患者带来显著的生存获益，中位无进展生存期(PFS)可达10-14个月。然而，好景不长，大多数患者最终都会产生耐药性，其中约50%-60%的耐药案例是由EGFR基因20号外显子的T790M位点突变引起的。这种突变就像一把坚固的锁，让原本有效的TKI药物无法再发挥作用，导致疾病再次进展。

面对这一挑战，第三代EGFR-TKI应运而生。奥希替尼作为代表药物，已经证明能够有效克服T790M耐药突变，为患者重新带来希望。但是，科学探索的脚步从未停歇，研究人员仍在不断寻找更优的治疗选择。YK-029A就是一种新型的第三代EGFR-TKI，它在临床前研究中显示出对EGFR T790M突变和20号外显子插入突变(Ex20ins)都具有良好的抑制活性，同时对野生型EGFR保持较高的选择性，这意味着它可能具有更好的安全性和耐受性。

为了验证YK-029A在经治EGFR T790M突变NSCLC患者中的疗效和安全性，来自中国多家医疗中心的研究团队开展了一项多中心I期临床试验，相关成果发表在《Lung Cancer》上。

研究人员采用了经典的多中心I期临床试验设计，包含剂量递增和剂量扩展两个阶段。研究纳入了2018年9月至2022年5月期间来自33个中心的42例经治EGFR T790M突变晚期NSCLC患者。这些患者之前都接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗但出现疾病进展，且没有接受过任何第三代EGFR-TKI治疗。研究采用"3+3"剂量递增设计，测试了50mg、100mg、150mg、200mg和250mg五个剂量水平，随后在扩展阶段重点评估了50mg、100mg和150mg三个剂量组的效果。主要研究终点包括安全性、耐受性（通过剂量限制性毒性和最大耐受剂量评估）和疗效（通过客观缓解率和疾病控制率评估）。疗效评估由独立评审委员会(IRC)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行。统计分析方法包括使用Kaplan-Meier法评估无进展生存期和总生存期，使用Clopper-Pearson法计算二分类终点的置信区间。

3.1. 基线 Characteristics

研究共纳入42例患者进行安全性分析，其中40例具有可测量病灶被纳入疗效分析。患者平均年龄57.9岁，女性占61.9%，95.2%为腺癌，所有患者均为IV期。其中52.4%的患者存在脑转移，64.3%有骨转移。从突变类型看，50%为单纯T790M突变，31%为19号外显子缺失(19del)合并T790M突变，19%为L858R合并T790M突变。78.6%的患者只接受过一线治疗。

3.2. Safety and tolerability

安全性分析显示，YK-029A总体耐受性良好。所有42例患者(100%)都发生了治疗期间出现的不良事件(TEAE)，其中97.6%为治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的TRAE包括贫血(35.7%)、腹泻(40.5%)、皮疹(35.7%)和肌酐升高(31.0%)。3级及以上TRAE发生率为21.4%，最常见的是血小板计数减少(4.8%)和QT间期延长(4.8%)。没有发生剂量限制性毒性(DLT)，最大耐受剂量(MTD)也未达到。治疗相关的严重不良事件(TRSAE)发生率为14.3%，没有治疗相关死亡事件。

3.3. Efficacy

疗效结果显示，经IRC评估，所有剂量水平的客观缓解率(ORR)为62.5%，疾病控制率(DCR)为87.5%。按剂量组分析，ORR在61.5%到66.7%之间，DCR在76.9%到100%之间。中位随访时间37.5个月时，中位无进展生存期(mPFS)为13.1个月(95%CI: 9.3-23.5)，6个月和12个月PFS率分别为72.5%和55.0%。中位总生存期(mOS)达到40.5个月(95%CI: 30.3-NA)，12个月、24个月和48个月OS率分别为86.4%、65.5%和21.8%。

3.4. Intracranial efficacy analysis

颅内疗效分析特别令人鼓舞。在22例基线有脑转移的患者中，95.5%没有接受过脑部放疗。其中9例有可测量颅内靶病灶的患者中，1例达到完全缓解(CR)，5例达到部分缓解(PR)，3例疾病稳定(SD)，颅内客观缓解率(iORR)为66.6%，颅内疾病控制率(iDCR)达到100%。在13例有非靶颅内病灶的患者中，1例患者的颅内病灶在治疗1年后完全消失。

研究表明，YK-029A在经治EGFR T790M突变NSCLC患者中表现出令人满意的安全性和良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性，最大耐受剂量也未达到。疗效方面，客观缓解率达到62.5%，疾病控制率为87.5%，中位无进展生存期为13.1个月，中位总生存期达到40.5个月，显示出显著的抗肿瘤活性。特别值得注意的是，YK-029A对脑转移患者也表现出良好的颅内活性，在未经放疗的脑转移患者中颅内客观缓解率达到66.6%，疾病控制率达到100%。

与现有的第三代EGFR-TKI相比，YK-029A的疗效数据颇具竞争力。奥希替尼在类似人群中的客观缓解率为71%，中位无进展生存期为10.1个月；拉泽替尼的客观缓解率为55.3%，中位无进展生存期为11.1个月，中位总生存期为38.9个月；阿美替尼的中位无进展生存期为12.4个月，客观缓解率为68.9%；贝福替尼的中位无进展生存期为16.6个月，客观缓解率为67.6%。YK-029A的安全性与其它第三代EGFR-TKI基本一致，主要表现为腹泻、皮疹、贫血等常见不良事件，但没有出现新的安全性信号。

这些发现表明，YK-029A有望成为EGFR T790M突变NSCLC患者新的治疗选择，特别是为那些对一/二代EGFR-TKI耐药的患者提供了重要的后续治疗策略。其良好的颅内活性也为脑转移患者带来了希望。当然，这项I期研究存在样本量较小、单臂设计等局限性，需要更大规模的随机对照试验来进一步验证这些结果。但无论如何，YK-029A的出现为EGFR T790M突变NSCLC患者提供了新的希望，丰富了临床治疗选择。