新型第三代EGFR-TKI YK-029A治疗经治EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者的I期临床研究：安全性、耐受性及初步疗效分析

　　本研究针对经治EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，开展了一项多中心I期临床试验，评估新型第三代EGFR-TKI YK-029A的安全性、耐受性及初步疗效。结果显示，YK-029A总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLT），客观缓解率（ORR）达62.5%，疾病控制率（DCR）为87.5%，中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，中位总生存期（OS）达40.5个月。该研究为EGFR T790M突变NSCLC患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床意义。

　　

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。在东亚人群中，约半数NSCLC患者存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。针对这一突变，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的开发和应用极大地改善了晚期NSCLC患者的预后。第一代和第二代EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，为患者带来了较高的客观缓解率（ORR）和显著延长的无进展生存期（PFS），中位PFS可达10-14个月。然而，获得性耐药的出现不可避免地限制了这些药物的长期疗效。

其中，EGFR T790M突变是最常见的获得性耐药机制，约占所有耐药事件的50%-60%。这种突变通常发生在一线TKI治疗之后，但也有1%-5%的初治EGFR突变患者存在原发T790M突变。T790M突变导致了对第一、二代EGFR-TKI的耐药，从而促使了第三代EGFR-TKI的研发。奥希替尼（Osimertinib）作为首个获批的第三代EGFR-TKI，能有效抑制T790M突变，但探索更多高效低毒的新型药物仍是临床研究的重点。

YK-029A是一种新型的第三代EGFR-TKI。临床前研究表明，它在表达EGFR T790M的细胞系以及表达EGFR外显子20插入（ex20ins）的BaF3细胞系中均显示出显著的抗肿瘤活性，同时对野生型EGFR具有较好的选择性。此前的研究已报道了YK-029A在初治EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者中的良好安全性和初步疗效。本研究则旨在评估YK-029A在经治的、携带EGFR T790M突变（伴或不伴常见EGFR敏感突变）的晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

本研究是一项多中心、开放标签的I期临床试验，采用“3+3”剂量递增设计，后续进行剂量扩展。研究纳入了42例既往接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的、经确认携带EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。剂量递增阶段测试了50 mg、100 mg、150 mg、200 mg和250 mg每日一次的口服剂量；剂量扩展阶段则聚焦于50 mg、100 mg和150 mg三个剂量组。研究的主要终点为安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）的确定；次要终点包括由独立评审委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性评估采用美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）4.03版。统计分析采用R软件进行。

3.1. 基线特征

共42例患者纳入安全性分析集，40例具有基线可测量病灶的患者纳入疗效分析集。患者平均年龄57.9岁，61.9%为女性，95.2%为腺癌，所有患者均为IV期。50.0%的患者为单纯T790M突变，31.0%为T790M合并19外显子缺失（19del），19.0%为T790M合并L858R突变。78.6%的患者既往仅接受过1线治疗。52.4%的患者存在基线脑转移。

3.2. 安全性和耐受性

研究中未报告任何剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。所有42例患者（100%）均发生了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中97.6%与治疗相关（TRAE）。最常见的任意级别TRAE包括贫血（35.7%）、腹泻（40.5%）、皮疹（35.7%）和血肌酐升高（31.0%）。3级及以上TRAE发生率为21.4%，最常见的是血小板计数减少（4.8%）和QT间期延长（4.8%）。7例（16.7%）患者因TRAE导致给药暂停，2例（4.8%）因TRAE终止治疗。未发生治疗相关死亡事件。

3.3. 疗效

经IRC评估，全剂量组患者的客观缓解率（ORR）为62.5%（25/40），疾病控制率（DCR）为87.5%（35/40）。各剂量组的ORR在61.5%至66.7%之间。截至2024年10月31日数据 cutoff，中位随访时间为37.5个月。患者的中位无进展生存期（PFS）为13.1个月（95% CI: 9.3–23.5），6个月和12个月PFS率分别为72.5%和55.0%。中位总生存期（OS）为40.5个月（95% CI: 30.3-未达到），12个月、24个月和48个月OS率分别为86.4%、65.5%和21.8%。

3.4. 颅内疗效分析

在22例基线存在脑转移的患者中，9例具有可测量的颅内靶病灶。在这9例患者中，1例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），颅内客观缓解率（iORR）为66.6%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%。绝大多数（21/22）基线脑转移患者未接受过脑部放疗。治疗期间，4例患者出现新的颅内病灶。

本研究结果表明，新型第三代EGFR-TKI YK-029A在经治的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者中表现出良好的安全性和耐受性，其安全性特征与其他第三代EGFR-TKI一致，未发现新的安全性信号。更重要的是，YK-029A显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性，全人群ORR达62.5%，中位PFS为13.1个月，中位OS长达40.5个月，提示其可能为这类患者带来显著的生存获益。尤其值得注意的是，YK-029A对脑转移灶也显示出初步疗效，在未接受放疗的、具有可测量颅内病灶的患者中，iORR达到66.6%，iDCR为100%，这表明YK-029A具有良好的血脑屏障穿透能力，对防治NSCLC脑转移具有潜在价值。

与目前已上市的第三代EGFR-TKI相比，YK-029A的疗效数据颇具竞争力。奥希替尼在类似人群中的ORR为71%，中位PFS为10.1个月；拉泽替尼（Lazertinib）的ORR为55.3%，中位PFS为11.1个月，中位OS为38.9个月；国产药物阿美替尼（Aumolertinib）的ORR为68.9%，中位PFS为12.4个月；贝福替尼（Befotertinib）的ORR为67.6%，中位PFS为16.6个月，中位OS为31.5个月；伏美替尼（Furmonertinib）的ORR为74.0%，中位PFS为9.6个月。YK-029A的生存数据，特别是其中位OS达40.5个月，优于多数同类药物报道的数据，提示其可能具有独特的优势，但需注意本研究样本量较小且为单臂设计，仍需更大规模的随机对照研究来验证其疗效。

当然，作为一项I期研究，本研究存在一定的局限性，包括样本量较小、缺乏随机对照设计等。因此，对YK-029A疗效和安全性的最终评价仍需等待其后续更大规模的II期或III期临床研究结果。

综上所述，YK-029A为既往接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗进展的EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者提供了一个新的、有效且耐受性良好的治疗选择。其优异的OS数据和对脑转移的活性尤其令人瞩目，有望在未来改变这类患者的临床实践。