综述：脑病与COVID-19临床结局的关联：菲律宾CORONA研究结果

　　本文基于菲律宾37家医院10881例COVID-19住院患者数据，通过回顾性队列研究发现脑病（Encephalopathy）与疾病严重程度（aOR=7.95）、死亡率（aHR=1.72）、呼吸衰竭（aHR=5.40）、ICU入住率（aOR=4.26）及住院时间延长显著相关，提示脑病可作为COVID-19预后不良的重要临床标志。

　　

引言

COVID-19由SARS-CoV-2感染引起，主要累及呼吸系统，但也可影响神经系统。住院患者中报告的神经系统表现包括头痛、头晕、嗅觉丧失、味觉障碍、意识障碍、癫痫发作和卒中。近期更大规模的研究发现，脑病是COVID-19相关新发神经系统疾病中最常见的诊断之一，发生于20-44%的神经系统受累患者中。

脑病是一种弥漫性脑功能障碍，以意识水平受损为特征，可表现为谵妄、木僵或昏迷。COVID-19患者脑病的最常见原因包括脓毒症相关脑病、尿毒症脑病和缺氧缺血性脑病。其潜在机制可能涉及SARS-CoV-2病毒的神经嗜性、严重炎症反应导致的多器官功能障碍或急性呼吸窘迫综合征、凝血病和缺氧。

在一般住院患者中，意识状态改变和谵妄与住院时间延长、认知障碍和死亡率增加相关。然而，关于脑病与COVID-19其他结局指标之间关联的数据仍然有限。在菲律宾，近期完成的全国性、多中心、回顾性研究（菲律宾CORONA研究）发现，脑病是与COVID-19相关的最常见新发神经系统症状。本研究旨在进一步阐明脑病是否与COVID-19结局相关，包括疾病严重程度、死亡率、呼吸衰竭、重症监护室（ICU）入住、呼吸机依赖时间以及ICU和住院时间。

材料与方法

菲律宾CORONA研究是一项全国性、多中心、比较性、回顾性队列研究，纳入了2020年2月至12月期间在菲律宾37家医院站点连续收治的COVID-19患者。所有数据均从患者病历中收集，并使用Epi Info软件（版本7.2.2.16）进行编码。脑病被定义并广泛接受为一种脑功能改变、通常伴有意识低下或波动的疾病。由于研究的回顾性性质，病历中任何医生评估注明“脑病”的均被计为病例。研究获得了参与医院站点各自研究伦理委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT04386083）。

主要结局指标是疾病严重程度（轻度：存在轻度肺炎或无肺炎；重度：存在呼吸困难、呼吸频率>30次/分、缺氧或SpO₂<93%，或24-48小时内影像学显示肺部受累50%）、死亡率、呼吸衰竭（有呼吸功能不全体征或症状的患者：呼吸功增加/呼吸频率≥22次/分、需要补充氧气或血气异常）、ICU入住、呼吸机依赖时间、ICU住院时间和住院时间，在脑病患者组与无脑病组之间进行比较。

不同变量根据自变量（脑病与无脑病）进行汇总。数值变量以中位数和四分位距（IQR）表示，分类变量以计数和百分比表示。两组间不同临床特征的比较使用Mann-Whitney U检验（数值变量）和卡方齐性检验（分类变量）。不同个体二分类结局变量与自变量之间的关联通过二元逻辑回归确定。逻辑回归模型针对以下混杂因素进行了调整：年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、冠状动脉疾病、脑血管疾病、痴呆、癫痫和COVID-19严重程度。自变量与不同结局变量事件发生时间之间的关联通过Cox比例风险回归确定。还对COVID-19严重程度类型之间的死亡率进行了分层分析。所有统计分析均使用Stata版本17.1进行。

结果

研究参与者

从37家参与医院站点共收集了10999例因确诊COVID-19连续入院的患者，最终分析纳入10881例患者。COVID-19患者中脑病的患病率为5.72%（95%置信区间[CI]，5.29–6.17）。脑病组包括622例患者，而无脑病组包括10259例患者。在60岁或以上的患者中，脑病的患病率更高，为9.59%（3834例患者中的368例）。

人口统计学和临床特征

整个队列的中位年龄（IQR）为52岁（36-64）。脑病组中男性比例更高（P=0.004），60岁及以上患者比例更高（P<0.001）。与无脑病组相比，脑病组中高血压（61.7% vs 31.8%, P<0.001）、糖尿病（41.3% vs 18.9%, P<0.001）、肾脏疾病（17.2% vs 4.9%, P<0.001）、冠状动脉疾病（9.5% vs 3.5%, P<0.001）、恶性肿瘤（5.6% vs 2.0%, P<0.001）、慢性阻塞性肺疾病（3.1% vs 1.3%, P<0.001）和心力衰竭（3.2% vs 1.0%, P=0.02）的存在更频繁。吸烟在脑病组中也更常见（18.5% vs 8.9%, P<0.001）。

在有既往神经系统病史的患者中，脑血管疾病（12.2% vs 2.4%, P<0.001）、痴呆（2.4% vs 0.2%, P<0.001）、癫痫（1.3% vs 0.2%, P<0.001）、运动障碍（0.5% vs 0%, P=0.003）和中枢神经系统（CNS）感染（0.3% vs 0%, P=0.029）在脑病组中比无脑病组更频繁。

与无脑病患者相比，脑病与COVID-19和脑病患者中新发CNS感染（0.64% vs 0.03%, P<0.001）、癫痫发作（11.74% vs 0.51%, P<0.001）以及卒中或脑血管事件（11.74% vs 2.38%, P<0.001）的发生显著相关。

咳嗽（55% vs 39.7%, P<0.001）、发热（49.8% vs 35.3%, P<0.001）、呼吸困难（49.4% vs 23.4%, P<0.001）、疲劳（10.5% vs 6.3%, P<0.001）、咳痰（10.6% vs 5.6%, P<0.001）和关节痛（2.7% vs 1.5%, P=0.02）在脑病患者中的出现频率高于无脑病患者。

COVID-19结局

总体而言，与无脑病组相比，脑病组的死亡率、呼吸衰竭和ICU入住人数更高（P<0.001）。

COVID-19严重程度

与无脑病组相比，脑病组中重度/危重COVID-19的患者比例更高（85.3% vs 34.9%, P<0.001）。调整混杂因素后，在因COVID-19入院的患者中，患有脑病的患者出现重度/危重COVID-19的可能性高出7.95倍（95% CI, 6.27–10.06）。

死亡率及相关原因

脑病组的死亡率（62.4%）高于无脑病组（12.8%, P<0.001）。脑病组的死亡风险高出1.72倍（95% CI, 1.53–1.94）。急性呼吸窘迫综合征和感染性休克是最常见的死亡原因。分层分析显示，在轻度COVID-19患者中，患有脑病的患者的死亡风险比无脑病患者高出9.26倍（95% CI, 5.75–14.92）。在重度/危重COVID-19患者中，患有脑病的患者的死亡风险比无脑病患者高出1.63倍（95% CI, 1.45–1.84）。Kaplan-Meier曲线显示，患有COVID-19和脑病的患者比无脑病患者的生存时间更短（对数秩检验, P<0.001）。

呼吸衰竭和呼吸机依赖时间

脑病组呼吸衰竭的发生频率更高（69.8% vs 11.4%, P<0.001），调整后的风险比（HR）为5.4（95% CI, 4.8–6.07）。患有COVID-19和脑病的患者发生呼吸衰竭的时间比无脑病患者更短（对数秩检验, P<0.001）。同时，未发现脑病与呼吸衰竭患者的呼吸机依赖时间相关（P=0.428）。

ICU入住以及ICU和住院时间

患有脑病的患者入住ICU的风险高出4.26倍（95% CI, 3.77–4.80）。在脑病患者中，63.2%入住ICU，而无脑病组仅为13.3%（P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示，患有COVID-19和脑病的患者比无脑病患者入住ICU的时间更短（对数秩检验, P<0.001）。与无脑病组相比，脑病组患者的住院时间往往更长，住院15天或以上的几率高出1.36倍（95% CI, 1.14–1.61）。然而，脑病组和无脑病组之间的ICU住院时间没有差异（P=0.522）。

讨论

菲律宾CORONA研究的结果确定脑病是COVID-19患者中最常见的新发神经系统疾病。总体而言，我们的研究结果表明，脑病与COVID-19严重程度、死亡率、呼吸衰竭、ICU入住和住院时间延长相关；这与之前的研究结果一致。值得一提的是，一些关于谵妄和COVID-19的研究也确立了其与较差临床结局（如机械通气时间延长和死亡率）的关联。

我们队列中脑病5.7%的患病率与近期纽约的一项前瞻性多中心研究（6.8%）和TriNetX COVID-19研究网络数据库（包含12601名住院患者，8.7%）报告的比率相当。样本量较小的其他研究报告的脑病和/或谵妄发生率高达32-33%。ICU环境中，法国两个ICU队列（包含140名患者）的一项前瞻性研究报告，使用ICU混淆评估方法评分诊断的谵妄发生率为79.5%。脑病发生率的这些差异可能是由于研究设计、样本量和人口特征、ICU或特殊单元入住以及纳入标准的不同所致。例如，我们的队列中轻度COVID-19病例比例较高，这可能解释了较低的脑病患病率。

COVID-19患者的脑病和谵妄可能由多种因素引起，例如代谢、呼吸和凝血改变，这些改变可能是SARS-CoV-2对大脑的直接作用、远端效应或影响血脑屏障的全身性炎症所致。年龄较大、男性、存在合并症（高血压、糖尿病、肾脏疾病、冠状动脉疾病、恶性肿瘤、心力衰竭）、吸烟以及既往神经系统病史（脑血管疾病、痴呆、癫痫、运动障碍、CNS感染）在脑病组中比无脑病组更频繁。这些发现与之前两项大规模COVID-19患者队列研究的结果一致。在一般急性医疗环境中，高龄、男性和存在认知障碍是脑病的已知风险因素。老年患者和有神经系统疾病史的患者脑病发生率较高可能可以用认知储备减少来解释，这使得大脑更容易受到缺氧和其他代谢改变等损害。此外，我们脑病组中的大多数患者是老年人。多重用药在老年人中也很常见，并且很容易导致谵妄，这是脑病的一个特征。此外，对患有痴呆的老年患者的研究发现，谵妄是该人群COVID-19的常见初始表现，并且与较高的死亡率相关。

我们的研究结果表明，在轻度COVID-19患者中，脑病患者的调整后死亡率HR高于重度/危重COVID-19患者。脑病的存在可能并未显著增加重度/危重COVID-19患者的死亡风险，因为其他因素，如存在基础疾病和多种并发症（如急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、休克、继发感染和心律失常）被发现会增加ICU收治患者的死亡风险。轻度COVID-19和脑病患者的死亡风险增加表明，脑病可能作为预后标志物发挥作用。

一些结果显示，脑病患者入住ICU的比率显著高于无脑病患者。ICU入住以及木僵或昏迷的表现已被证明是出院时预后较差的预测因素，年龄>65岁的患者各种临床状况（包括慢性呼吸衰竭、心脏节律障碍、急性冠状动脉综合征、卒中和肾损伤）的持续和新发后遗症风险显著增加。因此，对脑病老年患者进行随访的进一步研究可能有助于探索COVID-19的长期并发症。

在本研究中，未观察到ICU住院时间与脑病之间存在关联。有几个因素影响ICU住院时间，例如社会和组织因素以及ICU是否有专业团队；由于这些因素在我们数据收集中未予考虑，本研究无法完全解释缺乏关联的原因。

本研究局限性在于研究的回顾性性质，存在固有的记录偏倚风险。脑病的发作时间、持续时间以及与脓毒症、卒中、癫痫发作和著名的细胞因子风暴等其他事件的相关性 likewise 可以更好地阐明潜在机制。没有记录脑脊液的额外数据。尽管如此，这是菲律宾首次大规模全国性COVID-19研究，提供了关于脑病发生率及其与临床结局关联的宝贵信息。一项减少记录偏倚的前瞻性研究可能会提供更准确的数据，并消除影响COVID-19脑病患者结局的混杂变量。

结论

我们的研究表明，脑病与COVID-19严重程度、死亡率、呼吸衰竭、ICU入住和住院时间延长相关。进一步研究确定COVID-19发生脑病的具体风险因素可能有助于改善我们医疗环境中COVID-19住院患者的结局。