帕金森病非运动症状进展的性别差异：一项基于注册登记的队列研究

　　为探究帕金森病（PD）非运动症状（NMS）轨迹的性别差异，研究人员开展了一项基于注册登记的队列研究。通过线性混合模型（LMM）和多项逻辑回归（MLR）分析，发现NMS进展存在显著个体异质性，性别仅影响性功能恶化（男性OR=10.1）。该研究为PD个体化管理提供了重要依据。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为一种常见的神经退行性疾病，其典型运动症状如震颤、肌强直和运动迟缓已为人们所熟知。然而，近年来越来越多的研究表明，非运动症状（non-motor symptoms, NMS）如睡眠障碍、抑郁、便秘和自主神经功能障碍等，对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。这些NMS在疾病早期就可能出现，且随着病程进展而不断变化，成为PD患者管理中的重要挑战。

尽管已有大量研究描述了PD患者NMS的临床表现，但关于这些症状随时间推移的演变规律，特别是不同性别患者之间的差异，仍存在许多未知。一些横断面研究提示，男性与女性PD患者在NMS的分布上可能存在差异：女性更易出现疲劳、疼痛和便秘等问题，而男性则更多报告日间睡眠过多、性功能障碍和泌尿系统症状。然而，这些差异是否会影响NMS的长期进展，以及性别因素在NMS演变过程中扮演何种角色，尚缺乏纵向研究的证据。

为了解决这一知识空白，来自西班牙Biocruces Bizkaia健康研究所神经退行性疾病研究组的研究团队开展了一项基于注册登记的队列研究，旨在探索性别对PD患者NMS进展的影响。该研究最近发表在《Neurología (English Edition)》杂志上，为理解PD的性别特异性临床表现提供了新的见解。

研究人员采用了回顾性队列研究设计，数据来源于Cruces大学医院的注册登记系统。研究纳入了87名符合英国PD学会脑库诊断标准的PD患者，其中男性57人，女性30人。所有患者在基线时和随访时（中位随访时间3.8年）都完成了非运动症状量表（Non-Motor Symptom Scale, NMSS）评估，同时记录了年龄、性别、病程、统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）评分和PD相关药物剂量等信息。

研究采用线性混合模型（linear mixed models, LMMs）探索性别与NMS域随时间变化的关系，并使用多项逻辑回归（multinomial logistic regression, MLR）模型分析性别对症状进展亚型的影响。特别值得一提的是，研究人员采用了最小可检测变化（minimal detectable change, MDC）作为判断症状真实变化的阈值，这为区分测量误差和真实临床变化提供了更可靠的方法。

主要技术方法

本研究采用回顾性队列设计，数据来自Cruces大学医院注册登记系统。主要评估工具包括非运动症状量表（NMSS）和统一帕金森病评定量表（UPDRS）。统计分析采用线性混合模型（LMM）探索症状随时间变化趋势，多项逻辑回归（MLR）分析影响因素，并使用最小可检测变化（MDC）阈值区分真实临床变化与测量误差。所有分析使用RStudio软件完成，统计显著性设定为p<0.05。

基线人口统计学和临床特征

87名PD患者中，男女性别比为1.9:1。基线时两组在年龄、病程、疾病严重程度和药物治疗方面无显著差异。男性仅在UPDRS II（日常生活活动）评分上略高于女性（p=0.07）。病程分布显示41%患者病程短于3年，约三分之一患者病程超过6年。

基线NMSS评分

基线时， miscellaneous（杂项）、mood/apathy（情绪/淡漠）、sleep/fatigue（睡眠/疲劳）和gastrointestinal tract（胃肠道）是症状最普遍的领域。性别间比较发现，男性在胃肠道领域评分显著较高（p=0.04），细分项目分析显示这种差异主要源于流涎的严重程度和频率。女性则在mood/anxiety（情绪/焦虑）领域评分较高，特别是紧张和抑郁症状。

疾病相关变量随时间的演变

运动障碍（UPDRS III）随病程显著进展（β=1.03, p<0.0001），且无性别差异。药物治疗方面，左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）、左旋多巴-LEDD和多巴胺激动剂-LEDD均随时间显著增加。男性在多巴胺激动剂-LEDD的增长上呈较低趋势（p=0.06）。

NMS病程中的性别差异

线性混合模型显示，疾病持续时间×性别的交互项对所有NMSS领域均不显著，表明NMS的自然演变在男女患者间无差异。胃肠道症状是唯一随病程显著恶化的领域。值得注意的是，固定效应仅解释了NMS进展变异的不到10%，而纳入随机效应后解释度大幅提高，表明个体间存在高度异质性。

进一步分析显示，多巴胺能药物调整对大多数NMS进展无影响，但左旋多巴-LEDD与mood/apathy评分呈正相关（每100mg增加0.9分，p<0.001），而多巴胺激动剂-LEDD与之呈负相关（每1g减少-1.5分，p=0.001）。运动症状的进展与7个NMSS领域的恶化相关。

随访时NMS最小可检测变化的相关因素

基于MDC的分析显示，20%-40%的患者在随访时经历了超越测量误差的NMS变化，perceptual problems/hallucinations（知觉问题/幻觉）领域除外（仅3%）。mood/apathy和miscellaneous领域的转换比例最高（约40%），urinary（泌尿）和sexual function（性功能）领域次之（约35%）。

多项逻辑回归显示，男性性别显著预测性功能恶化（校正OR=10.1, p=0.038）。有趣的是，较高的基线NMSS评分是症状改善的最强预测因子，但attention/memory（注意力/记忆）和cardiovascular（心血管）领域的高基线评分也增加了症状恶化的风险（OR=1.4和2.1）。

研究结论与意义

本研究通过长期随访和严谨的统计方法，揭示了PD患者NMS进展的复杂模式。主要发现包括：NMS整体进展缓慢，存在显著的个体间异质性；性别仅对性功能恶化有特异性影响；胃肠道症状是唯一随病程显著恶化的领域；高基线症状负担既可预测改善也可预测恶化，反映了疾病发展的非线性特征。

这些发现对临床实践具有重要指导意义。首先，强调了PD患者NMS管理的个体化需求，不能简单地基于性别或其他单一因素制定统一治疗方案。其次，识别出attention/memory和cardiovascular症状的高基线负担可作为预测疾病进展的生物标志物，有助于早期识别高风险患者。最后，关于多巴胺能药物对mood/apathy症状的不同影响，为药物治疗选择提供了新的考量维度。

该研究的优势在于使用MDC来区分真实变化与测量误差，提供了更可靠的临床变化评估。然而，回顾性设计、样本量有限和单一族群来源也限制了结果的普遍性。未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步探索NMS进展的潜在机制。

总之，这项研究为我们理解PD患者NMS的自然史提供了重要见解，强调了性别因素在性功能演变中的特殊作用，同时揭示了NMS进展的高度个体化特征。这些发现将有助于开发更精准的PD管理策略，最终改善患者的生活质量和长期预后。