综述：多发性硬化与风湿性疾病：类风湿关节炎、抗磷脂综合征和系统性红斑狼疮

　　本综述深入探讨了多发性硬化（MS）与类风湿关节炎（RA）、抗磷脂综合征（APS）和系统性红斑狼疮（SLE）的复杂关联，重点分析了共病患者的治疗挑战与策略，强调了生物制剂（如TNF抑制剂）的潜在风险及替代方案（如利妥昔单抗）的应用前景，为临床实践提供了关键指导。

　　

多发性硬化与类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，以中小关节对称性受累为特征。从病理学角度看，其特点是持续性滑膜炎伴随滑膜增生，侵袭邻近组织并形成血管翳，由自身免疫耐受丧失引发的异常免疫系统激活导致，因此可归类为自身免疫性疾病。这些机制部分导致了RA系统性受累背景下关节外表现和合并症的发展。

中枢神经系统（CNS）受累在RA中较其他自身免疫性疾病（如干燥综合征和系统性红斑狼疮）更少见。然而，RA涉及的系统性炎症过程可能对CNS产生直接或间接影响。直接影响包括无菌性脑膜炎、脑血管炎和类风湿结节；间接影响包括脑血管事件和神经退行性疾病。此外，RA患者可能出现CNS疾病，包括脱髓鞘疾病、感染和肿瘤；这些合并症的发生源于长期系统性炎症以及用于阻断不同炎症通路的治疗措施的影响。

生物治疗后神经系统症状的出现时间高度可变，因此建议对这些患者进行长期随访。除实验室分析外，MRI有助于区分炎症性疾病与感染。此外，在开始免疫抑制剂或生物治疗前，应检测JC病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒的抗体水平，并建议接种疫苗。

这些疾病的治疗应根据发病机制确定：虽然皮质类固醇和免疫抑制剂可用于管理与RA相关的CNS疾病，但在其他临床场景中可能有害。免疫抑制剂的使用抵消了炎症过程的直接和间接影响，降低了血栓事件、痴呆和神经精神疾病的发生率。然而，长期使用与卒中风险和认知障碍增加相关。另一方面，在接受非生物治疗的患者中，很少报道有多发性硬化（MS）等脱髓鞘疾病。

与免疫抑制剂类似，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂似乎不会增加脑血管事件或神经退行性疾病的风险。然而，这些药物与MS等脱髓鞘疾病的发病率增加相关，影响CNS和周围神经系统。估计接受TNF抑制剂治疗的RA患者中脱髓鞘事件的发生率为30%。症状通常在停药后逆转，但在个别病例中可能进展为明确的脱髓鞘疾病。TNF抑制剂与脱髓鞘疾病发作之间的关联尚不清楚，但可能与感染过程或异常免疫反应有关。TNF抑制剂无法穿过血脑屏障（BBB）或降低脑脊液中TNF-α的水平，并可能使细胞因子平衡向更倾向于IL-12家族细胞因子的产生，触发潜在感染，并矛盾地增加自身反应性T细胞活性。

另一方面，这些药物的使用还与机会性CNS感染相关，如由结核分枝杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、隐球菌和JC病毒引起的感染。不同的TNF抑制剂具有相似的安全性特征，尽管戈利木单抗似乎与感染、脱髓鞘疾病和淋巴瘤的风险增加相关。

关于TNF抑制剂以外药物（阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗、阿那白滞素）使用的证据很少，现有数据主要来自随访时间短的小型队列。阿巴西普和利妥昔单抗与脱髓鞘疾病风险增加无关；相反，它们在两项关键研究中显示出对MS有益的效果。利妥昔单抗在TNF抑制剂治疗后发生神经狼疮的患者中安全，甚至可用于影响CNS的淋巴增殖性疾病患者。然而，利妥昔单抗与JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病相关。接受不同生物治疗线的患者也呈现更高的JC病毒感染风险。现有证据不足以推荐阿巴西普用于MS的治疗。另一方面，托珠单抗显示出可变的结果，最近的研究表明它是视神经脊髓炎的一个有前景的治疗选择。

多发性硬化与类风湿关节炎的治疗算法

RA患者的治疗必须谨慎选择，考虑神经系统症状或CNS合并症的存在。MS患者不应使用TNF抑制剂，因为这些药物可能加剧神经系统症状。在合并MS的情况下，优选阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗和阿那白滞素等生物治疗，因为它们似乎更安全。所有生物药物都可能促进CNS的机会性感染；因此，出现神经系统症状的患者应进行全面检查，并相应调整生物治疗。

抗磷脂综合征与多发性硬化

抗磷脂抗体（APAs）可在MS患者中检测到；最常研究的是抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和抗β2糖蛋白I（β2GPI）抗体。它们在MS中的确切患病率和致病作用尚未确定。MS中APA阳性的报告频率从2%到88%不等，其中IgM优于IgG。

Filipodou等人分析了127例MS患者和92例健康对照的血清样本，检测针对心磷脂（CL）、β2GPI和结构域I（DI）的IgM和IgG抗体，发现MS患者中抗CL IgM和IgG抗体水平高于对照组。继发进展型和原发进展型MS患者的抗CL IgM抗体水平高于复发缓解型病程患者。MS患者抗DI抗体检测呈阳性，这可能作为MS中炎症-血栓事件的触发因素。这些发现强调需要进一步研究这些抗体作为MS中血栓栓塞事件风险因素的作用。

自身抗体在MS发病机制中起关键作用。过去十年中，为表征MS患者的抗体谱做出了重大努力，以识别疾病发作和进展的早期预测因子。然而，尽管进行了广泛研究，尚未发现与MS相关的抗体特异性，可以在个体基础上区分MS患者和对照。APA是MS中最常研究的自身反应性抗体之一。抗磷脂综合征（APS）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病以持续性APA阳性为特征。APA不仅与磷脂反应，还与磷脂结合蛋白反应，其中β2GPI是最重要的抗原靶点。此外，IgG亚型似乎比IgM或IgA与临床表现更密切相关。虽然所有β2GPI结构域都是APA的靶点，但大多数研究指出抗DI抗体最为重要。

尽管这两种自身免疫综合征的正式诊断标准似乎相互排斥，但许多具有皮质下白质病变的患者表现出MS和APS的特征。然而，对临床和实验室发现的更详细分析揭示了基本差异：MS以弥漫性白质受累为特征，而APS呈现更斑片状的病变分布。

急性孤立性神经综合征代表最大的诊断挑战，因为这些是MS最常见的表现，但也可能作为APS的唯一或初始表现，先于血栓形成或流产等典型表现。非典型MS患者显示APA阳性患病率显著高于经典MS患者，并且疾病进展更慢。脊髓病变的存在高度提示MS。另一方面，MS的诊断排除了可能解释脱髓鞘的其他诊断，排除了APS因果涉及的病例。

已经确定了一些潜在的病理生理机制，可以解释与APA相关的神经功能障碍。有人提出这些抗体靶向BBB中的抗原，损害其完整性。其他假设表明，APA可能改变涉及炎症-血栓过程的蛋白质结构，以及分子模拟现象，即APA的抗原靶点与髓磷脂和脑磷脂之间存在交叉反应。

多发性硬化与抗磷脂综合征的治疗

APS可能单独出现（原发性APS）或继发于SLE或其他风湿性或系统性疾病。没有研究专门探讨APS疗法在MS中的使用。

MS中使用但APS中禁忌的治疗

MS最广泛使用的治疗之一是干扰素β-1a（Avonex或Rebif）或β-1b（Betaferon）。干扰素可能加剧APS。抗凝剂是APS治疗的基石，可能增加频繁皮下给药（如干扰素，每周3-4次）或肌肉给药患者的出血风险。因此，在这些情况下不推荐干扰素。

APS和MS中使用的治疗

硫唑嘌呤是一种嘌呤类似物免疫抑制剂，已用于MS超过25年。它主要减少复发频率，并在较小程度上减缓残疾进展。一项对5项比较硫唑嘌呤与安慰剂研究的荟萃分析发现，复发相对风险降低20%，对残疾进展有 modest 影响。硫唑嘌呤的安全性特征可接受，相关的癌症风险似乎与治疗持续时间超过10年有关。

硫唑嘌呤可在皮质类固醇治疗后用于APS。剂量应根据治疗反应维持。很少有研究明确证明其疗效。鉴于其风险/效益特征，硫唑嘌呤可能是这些患者的一种治疗选择；然而，仍缺乏来自临床试验的A级证据。

利妥昔单抗是一种特异性靶向B细胞上CD20的嵌合单克隆抗体。对多项试验的回顾表明，利妥昔单抗在临床（降低复发率）和放射学（防止新病灶或活动病灶出现）上控制炎症活动。然而，其在减缓残疾进展方面的效果仍有争议。没有报告显著的安全问题。利妥昔单抗似乎是MS的有效且安全的治疗选择。

几项研究表明，利妥昔单抗由于其对B细胞的调节作用而降低APA滴度。此外，该药物已被证明改善APS的一系列血管表现。基于当前可用证据，利妥昔单抗似乎是出现APA的MS患者的一个良好选择。

APS中使用但MS中禁忌的治疗

TNF-α抑制剂阻断促炎细胞因子TNF-α。APA可通过刺激单核细胞增加TNF-α表达，这可能导