基于大鼠静脉自我给药模型比较羟考酮与羟吗啡酮的强化特性及滥用潜力研究

　　本推荐综述通过大鼠静脉自我给药（IV self-administration）实验系统比较了μ-阿片受体（μ-opioid receptor）激动剂羟考酮（oxycodone）与其活性代谢物羟吗啡酮（oxymorphone）的强化效应。研究发现，尽管羟吗啡酮效力更高且在渐进比率（progressive ratio, PR）方案中 breakpoint 更高，但其自我给药剂量-反应曲线斜率更缓、最大响应值更低；而羟考酮在消退后药物诱导复吸（reinstatement）模型中表现出更强触发“复吸”行为倾向。研究进一步通过微透析（microdialysis）技术揭示静脉注射羟考酮后中枢系统中羟吗啡酮浓度极低（约为1/250），提示二者滥用潜力差异可能超出单纯受体效力范畴。

　　

Highlight

本研究首次在大鼠中证明羟吗啡酮（oxymorphone）可支持静脉自我给药行为。随着羟考酮（oxycodone）和羟吗啡酮剂量的变化，大鼠表现出剂量依赖性的自我给药行为改变。值得注意的是，与羟考酮相比，羟吗啡酮的峰值自我给药响应发生在更低剂量下。两种药物（尤其是在较高剂量时）均具有足够的强化效应，能够激励大鼠在更高要求的FR3和FR5方案下付出更多努力；然而，大鼠未能完全根据剂量调整输液行为，表现出不完全的滴定（titration）现象。

Discussion

本研究首次证明羟吗啡酮在大鼠中支持静脉自我给药。大鼠随着羟考酮和羟吗啡酮剂量的变化表现出剂量依赖性的自我给药行为改变。值得注意的是，与羟考酮相比，羟吗啡酮的峰值自我给药响应发生在更低剂量。两种药物（尤其在高剂量时）均具有足够强化效应以激励大鼠在更高要求的FR3和FR5方案下付出更多努力，然而大鼠未能完全根据剂量调整输液行为，表现出不完全的滴定现象。

在FR1方案下，两种药物的剂量-反应曲线均显示随着剂量增加，主动杠杆按压次数和获得的输液次数减少，而摄入量增加——这是典型的自我给药研究中不完全滴定的表现。然而，两种药物的曲线形态存在明显差异：羟吗啡酮的剂量-反应曲线向左偏移（表明其效力更高），但斜率更缓，且最大主动杠杆按压和输液次数更低。这些差异在FR3和FR5方案下仍然存在，尽管高剂量下两种药物均能维持响应，进一步证实其强化特性。

在PR方案下，羟吗啡酮的最高 breakpoint 表明其在高要求任务中能激励大鼠付出最大努力，这与临床报告中其较高的滥用潜力一致。然而，在消退后的药物诱导复吸（一种模拟复吸的模型）中，羟考酮（0.25 mg/kg）引发了显著的复吸行为，而等效剂量的羟吗啡酮（0.025 mg/kg）仅接近显著性。这可能提示二者在触发复吸行为上存在机制差异。

通过微透析技术，我们发现在静脉推注羟考酮后，脑脊液中的羟吗啡酮浓度极低（约为羟考酮的1/250），表明尽管羟吗啡酮μ-阿片受体效力更高，但其在中枢系统中的形成可能有限，因此对羟考酮整体效应的相对贡献较小。这一发现强调，羟考酮和羟吗啡酮在自我给药行为上的差异不能仅用受体效力解释，可能还涉及药代动力学（如代谢速率、脑渗透性）或药效学（如信号通路激活效率）等因素。

Conclusion

这些结果突显了羟考酮（在体内代谢为羟吗啡酮）与羟吗啡酮本身在自我给药行为上的明显差异，表明二者 beyond μ-阿片受体效力的潜在机制差异，对理解阿片类药物滥用路径及开发针对性干预策略具有重要启示。