利用碘代拟载体提升[211At]YF2治疗指数：一种降低肾脏、唾液腺和泪腺蓄积的简易策略

　　本研究通过共注射非放射性碘代拟载体（iodo YF2），显著降低α核素[211At]YF2在肾脏、唾液腺及泪腺的脱靶摄取，同时维持肿瘤靶向效率，为优化前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体治疗（RLT）的安全性提供创新策略。

　　

Highlight

引言

近年来，低分子量（LMW）PSMA靶向药物备受关注，其中[¹⁷⁷Lu]PSMA-617已获FDA批准，多项临床试验正在推进其他LMW PSMA靶向药物[[1], [2], [3]]。与抗体等大分子相比，低分子量具备更快药代动力学和更佳肿瘤穿透性，从而改善治疗效果。然而，这些特性也可能导致健康组织（如肾脏、唾液腺和泪腺）的脱靶毒性。肾脏不仅表达生理水平PSMA，还是LMW分子的主要排泄途径。组织学研究显示，PSMA亦表达于其他非前列腺组织，特别是泪腺和唾液腺[[4], [5], [6]]。临床研究显示，接受[¹⁷⁷Lu]PSMA-617治疗的患者出现1-2级唾液腺毒性[7]，而[²²⁵Ac]PSMA-617治疗者则经历更严重毒性[8,9]。

由于肾脏排泄及近端小管PSMA表达，根据欧洲指南，肾脏通常是剂量限制性器官[10]。PSMA靶向放射性治疗（PSMA-TRT）患者罕见肾衰竭[11]，但需长期随访监测肾脏毒性，因其潜伏期长而易被低估[12]。因此，多种策略被探索以最小化辐射性肾损伤[13]，例如改变放射性药物的理化性质以防止近端小管细胞重吸收[14,15]、采用可裂解连接链[16]、开发白蛋白结合剂[17,18]及运用预靶向方法[19,20]。本研究探索了使用非放射性配体减少正常组织摄取的方法。

添加非放射性配体以降低放射性在正常组织蓄积的概念并非首创。例如，Nicolas等显示，在异种移植模型中，添加10–2000 pmol冷配体与[¹⁷⁷Lu]OPS201（一种生长抑素受体靶向剂）共同注射，可显著降低胰腺、唾液腺和骨髓摄取，而不影响肿瘤摄取[21]。类似现象见于PSMA靶向抗体（J591）[22]和小抗体（IA2BM）[23]，其中过量非放射性抗体给药降低了肝脏摄取且未损害肿瘤摄取，从而改善肿瘤与正常组织比值。对于LMW PSMA抑制剂，添加非放射性PSMA-11降低了[¹⁷⁷Lu]PSMA-617的有效摩尔活度，导致唾液腺和肾脏摄取减少[24]。然而，每种配体具有不同药代动力学特性，且如本研究所示，与鼠源和人源PSMA的结合存在差异。因此，需优化评估冷配体与目标放射性配体共注射时的质量效应。

本研究聚焦α粒子发射体²¹¹At，因其较短半衰期（7.2 h）与LMW PSMA靶向药物的生物半衰期良好匹配。[²¹¹At]YF2作为一种LMW PSMA靶向剂，在PSMA+ PC3 PIP细胞中展现出优异细胞摄取、内化和细胞毒性，且在PC3 PIP异种移植中具有高摄取和滞留[25]。然而，[²¹¹At]YF2的肾脏摄取较高且清除缓慢。受文献启发[24]，我们评估了共注射碘代YF2（iodo YF2）能否降低表达PSMA的正常器官（即肾脏、唾液腺和泪腺）的摄取，而不减少肿瘤摄取。我们也意识到鼠源异种移植模型在此背景下的固有缺陷，因其不能完全模拟人正常组织PSMA表达。例如，先前小鼠研究中，[¹⁷⁷Lu]PSMA-I&T的累积肾脏活性比[¹⁷⁷Lu]PSMA-617高30倍[26,27]，但矛盾的是，在人类中[¹⁷⁷Lu]PSMA-I&T的肾脏吸收剂量仅比[¹⁷⁷Lu]PSMA-617高1.5倍[28]。为探究与鼠源和人源PSMA的结合差异是否起作用，我们进行了基于微球的放射性标记LMW PSMA抑制剂结合实验，除YF2外，还检测了L3-Lu（YF2的类似物，含Lu-DOTA而非Lu-DOTAGA）[29]，以及两种常用PSMA靶向剂[¹⁷⁷Lu]PSMA-617（含DOTA）和[¹⁷⁷Lu]PSMA-I&T（含DOTAGA）（图1）。

结论

共注射碘代YF2降低了[²¹¹At]YF2的肾脏摄取，减少了正常组织蓄积，且肿瘤摄取无显著变化。某些LMW PSMA靶向剂与鼠源和人源PSMA的结合存在显著种属差异，提示对于部分药物，应用小鼠数据预测人剂量需谨慎。