青春期激素避孕药使用对大脑皮层结构的影响：来自ABCD研究的证据

　　为解决青春期激素避孕药(HC)使用对神经发育影响的问题，研究人员开展HC使用与皮层结构关系的主题研究，发现HC使用者双侧旁中央回皮层厚度显著变薄，且睾酮和DHEA水平降低，但内源性激素对大脑结构的解释方差<2.8%。这项研究提示需关注HC对青少年大脑发育的潜在影响。

　　

在人类发育的关键时期——青春期，大脑正经历着结构和功能的动态变化浪潮。这一时期，髓鞘形成和突触修剪等神经成熟过程积极塑造着大脑，影响包括皮层体积、表面积和皮层厚度在内的各种结构指标。更值得注意的是，青春期性类固醇激素（包括雌激素、孕激素和睾酮）的上升在驱动神经发育轨迹中扮演关键角色，对认知和情绪成熟至关重要。然而，正是在这个敏感时期，约五分之一的女性开始使用激素避孕药(HC)，主要通过口服避孕药(OCPs)的形式，这些药物抑制内源性卵巢激素的产生。

激素避孕药通常含有合成雌激素（如炔雌醇）和孕激素，它们降低内源性孕酮的产生，并在较小程度上降低雌二醇水平。这种内源性激素的减少，加上持续高亲和力的外源性激素给药，导致排卵的慢性抑制。鉴于雌二醇和孕激素都被认为是支持大脑发育的营养因子并调节突触连接，青春期期间的这种激素调节可能合理地影响正在进行的神经发育。虽然在成人中，神经影像学研究已开始描述HC对大脑的影响，揭示了体积减少和增加复杂模式，但关于HC对青少年大脑发育的影响仍 largely unexplored。

利用青少年大脑认知发展研究(ABCD Study)的数据，研究人员旨在调查通过HC使用实现的激素抑制对青春期女性大脑结构的影响。他们首先测试了HC使用者(HC+)与非使用者(HC-)相比激素水平是否被抑制。随后，评估了HC+和HC-在整个大脑中皮层厚度、表面积和体积的差异。鉴于先前研究结果的不一致，没有明确的结构模式出现，该分析 largely exploratory，测试整个大脑的影响，而不是专注于先验的感兴趣区域。最后，研究人员调查了激素水平与结构脑测量之间的关联。

研究主要采用了以下关键技术方法：利用ABCD研究项目4年随访期的数据，包含1,234名女性青少年样本；通过3特斯拉结构磁共振成像(MRI)获取T1加权图像，使用FreeSurfer v7.1.1处理并获得Desikan-Killiany图谱中34个脑区的结构测量；通过唾液样本测量雌二醇、睾酮和脱氢表雄酮(DHEA)水平；使用线性混合效应模型(LMMs)分析组间差异，控制青春期阶段和颅内总体积(TIV)等协变量；采用错误发现率(FDR)校正进行多重比较控制；通过LASSO回归和Spearman相关分析激素与脑结构的关联。

Hormone assessments

激素评估显示，HC+组的睾酮和DHEA水平显著低于HC-组，而雌二醇水平在两组间无显著差异。三种激素的分布都存在相当大的重叠。DHEA的变异性在HC+组中显著较低，与激素避孕药的抑制效应一致。

Cortical brain measures

皮层脑测量分析发现，在控制青春期阶段和TIV后，HC+组在多个脑区表现出显著更薄的皮层厚度，包括双侧旁中央回、额上回、内侧眶额叶、顶上回，左侧中央前回、后扣带回、外侧枕叶和颞下回，以及右侧楔前叶。经过FDR校正后，只有双侧旁中央回的皮层厚度变薄仍然显著（左侧：p_FDR=0.0225；右侧：p_FDR=0.0137）。HC+组在左侧中央后回的表面积显著较小，但FDR校正后不再显著。两组在TIV或总脑体积(TBV)上没有显著差异。

当用年龄替代青春期阶段作为协变量时，结果模式基本相似，双侧旁中央回皮层厚度差异仍然保持FDR校正后的显著性。通过年龄匹配的二次抽样分析，排除年龄差异的混淆因素后，HC使用对双侧旁中央回皮层厚度的影响仍然统计显著。排除西班牙裔个体后的分析也证实了结果的稳健性。

Associations of cortical brain measures and hormone assessments

皮层脑测量与激素评估的关联分析显示，在包含组别状态(HC+/HC-)与每种激素水平对每个脑测量指标的交互项的LMMs中，没有一个模型在FDR校正后存活。LASSO回归包括激素水平、激素与组别的交互项以及协变量（青春期阶段和TIV），尽管完整的LASSO模型表现出中等的样本内解释力（R2值高达0.56），但分层回归显示，几乎所有的解释方差都归因于协变量。激素水平及其与HC使用的交互最多解释了总方差的2.8%，表明 beyond 青春期阶段和TIV，激素对大脑结构的独特贡献极小。

同时，使用Spearman相关性检查了激素水平与脑测量之间的关联，调整了青春期阶段和TIV。在整个样本中，大多数相关性为负值，幅度较小，且在FDR校正后不再显著。这些结果进一步支持了静态激素水平对大脑结构的影响有限，如LASSO模型所示。

研究结论和讨论部分强调，这项工作 contributes to a growing body of literature examining the impact of HCs on brain structure，特别关注青春期这一神经发育的关键时期。研究发现HC使用者相比非使用者皮层厚度更薄，特别是在旁中央回区域，该区域除了其熟知的运动功能外，最近还被发现与涉及认知和生理控制的扣盖操作网络有关。

尽管观察到HC使用相关的结构差异，但静态激素测量与大脑结构之间的关系在青春期幅度较小。LASSO回归分析显示，激素对脑测量指标的解释方差贡献极小（最多2.8%），几乎所有的解释力都来自协变量如青春期阶段和TIV。激素分布的 considerable overlap 表明HC使用并不一定导致激素-大脑关联的 straightforward changes。

研究结果强调需要进一步研究HC在青春期神经发育关键时期的神经生物学效应。虽然HC已广泛研究其避孕和治疗益处，但它们对大脑的影响，特别是在发育期间，值得进一步研究。未来工作应调查这些结构差异是否反映了对HC诱导的激素扰动的适应性神经可塑性或补偿机制，或者是否表明神经回路的 subtle disruptions，对认知过程或情绪调节具有下游影响。

纵向研究结合神经影像和激素评估可以阐明与HC使用相关的大脑随时间变化的轨迹。大规模数据集和密集采样方法对于捕捉更广泛的模式和个体变异性都至关重要。应强调 robust menstrual staging methods 以确保精确测量， disentangle 自然激素波动与HC诱导抑制对皮层形态测量的影响。

研究的局限性包括组间样本量不平衡（n=65 HC+ vs n=1169 HC-），这可能减少了统计效力并增加了假阴性的可能性。数据驱动的全脑分析方法可能存在虚假效应，但通过FDR校正和透明报告减少了这种风险。使用Desikan-Killiany分区可能平均了较大皮层区域的效果，潜在掩盖了更局部的影响。参与者开始使用HC的原因未知，可能混淆观察到的关联。横断面设计阻止了关于HC使用与大脑结构变化之间因果关系的结论，但ABCD研究的纵向性质将在未来数据发布时解决这一问题。

总之，该研究确定了HC相关的儿童期皮层形态差异，并强调了在这一领域 across 青春期发育继续研究的必要性。通过阐明HC相关激素抑制对大脑结构和功能的影响（或缺乏 thereof），可以更好地理解在这一大脑成熟关键时期与HC使用相关的潜在风险和益处。这些见解对于优化青少年生殖、大脑和心理健康的临床实践和公共卫生政策至关重要。该研究发表在《npj Women's Health》期刊，为理解激素避孕药对青少年大脑发育的影响提供了重要科学依据。