人类与宠物犬多关节骨关节炎的影像学特征、症状与肠道菌群关联的多模态研究

　　本研究针对多关节骨关节炎（MJOA）缺乏明确定义和有效模型的问题，通过开展人类与宠物犬的平行队列研究，分析了影像学表现、症状与肠道菌群的关联。研究发现人类和犬类rMJOA患病率均约为20%，并鉴定出与疼痛严重程度相关的特定菌属（如人类中的Christensenellaceae R-7 group和Lachnoclostridium，犬类中的Faecalibacterium和Escherichia-Shigella）。该研究为利用宠物犬作为天然MJOA模型提供了有力证据，为揭示菌群-肠-关节轴机制开辟了新方向。

　　

在骨关节炎研究领域，多关节骨关节炎（MJOA）作为一种影响数百万患者的进展性疾病，长期以来面临着定义不明确和认知不足的困境。尽管MJOA与较差的临床结局显著相关，但当前临床试验通常聚焦于单一索引关节，导致多数MJOA患者不符合入选标准。在犬类研究中，MJOA的存在也往往被忽视。这种现状使得MJOA的高疾病负担在人类和犬类中均未得到充分重视。

MJOA可被视为骨关节炎的一种表型，但其内在机制可能涉及多种内型。相当一部分MJOA患者同时存在超重/肥胖问题，伴或不伴其他代谢异常如高血糖和血脂异常。这些共同风险因素在人类和宠物犬之间由于共享的生活环境和生活方式而高度相似，使得宠物犬成为研究MJOA的潜在"高保真"模型。这些因素通过低度系统性炎症与肠道菌群和/或肠道通透性产生关联，而后者近年来被认为是影响骨关节炎进展的重要机制。

MJOA相关的疼痛、残疾和社会影响随着疾病负担的增加而加剧，使得疾病管理相比单关节受累更加困难。缺乏实验室MJOA动物模型进一步阻碍了对该疾病潜在机制的理解，这需要通过引入更全面、自然发生的大型动物模型（如宠物犬）来推进研究。

在此背景下，研究人员开展了这项创新性的多模态研究，通过分析人类和宠物犬平行社区队列的数据，旨在阐明改变 microbiota 在MJOA和疼痛中的作用，并探索这种关联的潜在混杂因素，特别是与肥胖和系统性炎症相关的肝脏疾病。该研究近期发表在《Osteoarthritis and Cartilage Open》期刊上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过16S rRNA扩增子测序进行微生物组分析；使用标准化多关节X光片评估放射学特征；采用经过验证的疼痛评估工具（人类自我报告和犬类代理评估）；收集血液样本进行临床实验室检测；运用统计分析方法包括Spearman相关性和Benjamini-Hochberg校正。人类样本来自约翰斯顿县健康研究（JoCoHS）的社区队列，犬类样本来自北卡罗来纳州立大学独立招募的宠物犬队列。

MJOA和症状

研究发现人类参与者中21%患有放射学MJOA（rMJOA），其中13%为症状性MJOA（sxMJOA）。犬类参与者中22%患有rMJOA，21%为sxMJOA。人类平均疼痛关节数为8个（SD=6），犬类为4个（SD=3）。这些结果表明两个物种的MJOA患病率和表现模式具有显著相似性。

实验室评估

实验室值显示这些基于人群的队列具有预期的范围，包括基本正常的肝功能，高血糖状态间无显著差异。人类和犬类参与者的脂肪能量百分比完全相同，均为34%，进一步强调了伴侣动物模型在OA研究中的优势。

微生物多样性

微生物α多样性在有无MJOA的参与者之间无统计学显著差异。然而在犬类中，CBPI疼痛严重程度评分与系统发育多样性呈负相关（r=-0.34, p=0.01）。Bray–Curtis β多样性分析显示，人类和犬类肠道菌群在rMJOA状态方面没有显著分离。四个菌属在人类中差异丰富，一个在犬类中差异丰富，但在多重比较调整后均未达到统计学显著性。

在人类中，较低水平的Christensenellaceae R-7 group（ER=-0.38, p=0.01）和较高水平的Lachnoclostridium（ER=0.33, p=0.04）与疼痛严重程度相关。在犬类中，较低水平的Faecalibacterium（ER=-0.34, p=0.02）和较高水平的Escherichia-Shigella（ER=0.48, p<0.001）与CBPI疼痛严重程度相关。Faecalibacterium在无rMJOA的人类中更为丰富。

研究结论表明，这两个基于人群的队列显示了惊人的相似rMJOA频率（约20%），支持使用犬类模拟自然发生的MJOA。研究人员初步分析鉴定出与rMJOA和疼痛可能相关的分类群，为菌群失调与MJOA之间的联系提供了新的见解。

讨论部分强调，OA中的微生物组研究近年来日益普及，在MJOA背景下特别有趣，因为MJOA更像是一种系统性疾病，因此可能具有更多的系统性风险因素。故事当然比简单的菌群失调更复杂，许多研究发现微生物组成或多样性的差异不大，而是种群变化与肠道通透性改变或其他因素相结合，共同导致失调和炎症。

与人类相似，宠物犬具有高频率的多关节OA受累，尽管年轻犬中多关节受累的患病率已有记录，但尚未提出MJOA的正式定义。人类和宠物共享许多环境和生活方式因素，可能导致两个物种相似的微生物组相关风险。这种自然发生的疼痛性OA"模型"可能更好地反映了人类中存在的复杂遗传、环境、时间和生理影响。

主要发现包括人类微生物组中Eubacterium siraeum和Akkermansia的丰度较高，但Faecalibacterium和Coprococcus水平较低与rMJOA存在相关；Christensenellaceae丰度较低但Lachnoclostridium较高与疼痛严重程度相关。Faecalibacterium和Coprococcus都产生丁酸盐，这种短链脂肪酸可加强上皮防御屏障并减少肠道炎症，提示了它们与OA负担关联的潜在机制。

在宠物犬参与者中，研究人员注意到患有rMJOA的犬中Peptoclostridium丰度较低，而Faecalibacterium丰度较低但Escherichia-Shigella丰度较高与较大的CBPI疼痛相关。这些患有和没有MJOA的犬之间的差异，以及与主人评估疼痛的关系，在最近的工作中没有反映出来，但该研究比较了健康犬与患有OA相关疼痛的犬，而不是评估OA负担。

高脂肪饮食 consumption 导致肥胖，这是OA的主要风险因素；饮食和肥胖都会影响微生物群。了解饮食、肠道微生物群和OA之间复杂的相互作用可能有助于通过调节肠道微生物群来调节肥胖和饮食对OA的影响。

该研究的局限性包括相对较小的样本量；由于广泛表型分析所需的大量资源，招募更大样本不可行。研究人员专注于附肢关节，虽然所有关节在犬类中都有成像，但只有选定的关节在人类中成像，限制了所有关节部位的直接比较，两个物种之间的直接比较显然有限。使用了基于文献和临床经验的二元rMJOA定义，但也探索了替代定义。尽管有严格的招募程序，但基于参与意愿和参与者相对受限的地理分布可能存在选择偏倚。

这项独特的研究具有众多优势，包括独特的设计允许在人类和犬类中进行尽可能可比较的并行程序。两个队列都从社区而非临床人群招募，增强了普适性。在两个队列中获得了多个参与者报告和客观测量值，具有大量重叠，包括多关节X光片和疼痛评估。在犬类中使用经过验证的代理患者报告结局（PRO）测量，以最大限度地与人类PRO可比性。在患有rMJOA的人类和患有疼痛的犬中鉴定出Faecalibacterium丰度较低与其他炎症条件下的工作一致，在这些条件下它被认为是一种可能的治疗剂。

如果菌群失调与OA负担之间存在联系，那么需要阐明机制以开发管理或预防OA及相关疼痛的新策略。这项工作的未来方向包括使用不同MJOA定义的分析，整合生物标志物、细胞因子数据，以及犬类和人类肠道通透性的直接和间接评估。此外，鉴于犬类疾病和症状的快速进展，计划在宠物犬中进行微生物组或肠道屏障调节剂的临床试验。