中大麻素剂量THC与CBD联合治疗对阿尔茨海默病转基因小鼠模型无显著疗效但影响焦虑行为与物体识别记忆

　　本刊推荐：为探索改善阿尔茨海默病(AD)的治疗策略，研究人员针对APPSwe/PS1ΔE9转基因小鼠模型，开展了中大麻素剂量(3 mg/kg THC + 20 mg/kg CBD)联合治疗的慢性干预研究。结果表明该联合方案未能改善AD相关认知缺陷，但发现其对焦虑样行为具有基因型特异性调控作用，并显著降低体脂含量，为 cannabinoid 疗法在AD领域的应用提供了重要剂量参考依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)已成为威胁老年人健康的重大神经退行性疾病。患者不仅出现进行性记忆丧失和认知功能衰退，还常伴有焦虑、抑郁等精神行为症状。当前临床主要采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂治疗，但这些药物仅能缓解症状，无法阻止疾病进展，且存在胃肠道不适、头痛等副作用。因此，开发能同时改善认知功能和神经病理的新型治疗策略成为AD研究领域的迫切需求。

近年来，靶向内源性大麻素系统(endocannabinoid system)的植物大麻素(phytocannabinoid)治疗显示出巨大潜力。其中，大麻二酚(cannabidiol, CBD)因其抗炎、神经保护和抗焦虑特性备受关注，而δ-9-四氢大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol, THC)虽具有精神活性，但低剂量时显示出认知改善作用。有趣的是，前期研究表明CBD单药治疗虽能逆转APP_Swe/PS1ΔE9(APP/PS1)转基因小鼠的认知缺陷，但对AD相关脑病理改善有限；而THC与CBD联合治疗可能产生协同效应，但最佳配比和剂量仍需探索。

为此，西悉尼大学医学院研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表了最新研究成果，系统评估了中等剂量THC(3 mg/kg)和CBD(20 mg/kg)联合治疗对14.5月龄雌性APP/PS1转基因小鼠的干预效果。研究人员通过为期3周的慢性腹腔注射给药后，采用包括高架十字迷宫(EPM)、旷场试验(OF)、新物体识别测试(NORT)、社会交互(SI)、Y迷宫(YM)和前脉冲抑制(PPI)在内的多维行为学测试体系，全面评估了治疗对运动、焦虑、认知、社交和感觉运动门控功能的影响，并分析了体脂成分的变化。

研究采用APP_Swe/PS1ΔE9双转基因雌鼠及野生型对照鼠，通过腹腔注射进行3周药物干预(THC+CBD组合或vehicle)。行为测试包括焦虑相关行为(EPM, OF)、认知功能(NORT, YM)、社交行为(SI)和感觉运动门控(PPI)，采用视频追踪系统(AnyMaze?)和人工评分结合的方式采集数据。统计采用二因素ANOVA分析基因型和处理效应，对NORT数据采用单样本t检验比较与随机水平(50%)的差异。

3.1. 高架十字迷宫(EPM)

在运动活动方面，APP/PS1转基因小鼠表现出与WT小鼠相似的运动能力，THCxCBD慢性治疗对总运动距离无显著影响。探索行为(直立和探头次数)在各实验组间也无显著差异。焦虑相关行为分析显示，APP/PS1小鼠在开臂停留时间与WT小鼠无差异，但开臂运动距离百分比显著降低，表明AD转基因小鼠存在焦虑样表型。值得注意的是， cannabinoid治疗显示出基因型特异性效应：在APP/PS1小鼠中减少外部开臂停留时间，而在WT小鼠中增加该行为，提示THCxCBD对焦虑的调控作用依赖基因背景。

3.2. 旷场试验(OF)

所有组别在总运动距离上无显著差异，表明治疗不影响基本运动功能。然而，APP/PS1小鼠在中心区域停留时间和运动距离百分比显著降低，冻结时间增加，这些焦虑样表型不受cannabinoid治疗影响，进一步证实AD转基因小鼠的焦虑样行为具有测试范式特异性。

3.3. 新物体识别测试(NORT)

Vehicle处理的APP/PS1小鼠表现出物体识别记忆缺陷，未能区分新异物体与熟悉物体；而WT对照组则表现出正常的新异物体偏好。THCxCBD治疗不仅未能逆转AD小鼠的认知缺陷，反而破坏了WT小鼠的新物体识别能力，表明该剂量组合对认知功能产生不利影响。

3.4. 社会交互(SI)

各组小鼠在社会互动总时间及各具体社交行为(嗅探、肛殖区嗅探、直立和跟随)上均无显著差异，表明基因型和cannabinoid治疗均不影响社交功能。

3.5. Y迷宫(YM)

自发交替率在各组间无统计学差异，提示短期空间工作记忆未受基因型或治疗影响。

3.6. 前脉冲抑制(PPI)

所有小鼠对增强的前脉冲强度表现出预期的PPI增强效应，但基因型和治疗均未显著影响感觉运动门控功能。声惊吓反应(ASR)分析显示，APP/PS1小鼠对120 dB刺激有增强惊吓反应趋势，可能与焦虑表型相关。

3.7. 体重和体脂分析

THCxCBD治疗引起所有小鼠体重显著下降，并显著降低腹股沟和腹膜后脂肪含量，这些效应不依赖基因型，表明cannabinoid组合具有显著的代谢调节作用。

本研究首次系统评估了中等剂量THC(3 mg/kg)和CBD(20 mg/kg)联合治疗对高龄雌性APP/PS1小鼠的干预效果。研究发现该特定配比未能改善AD相关认知缺陷，反而在WT小鼠中产生认知损害作用，提示cannabinoid治疗的疗效存在剂量和配比依赖性。值得注意的是，cannabinoid对焦虑样行为的影响呈现基因型特异性：在AD转基因小鼠中表现为促焦虑作用，而在WT小鼠中产生轻微抗焦虑效应，这种差异可能与AD背景下内源性大麻素系统受体表达改变有关。

研究还证实cannabinoid联合治疗具有显著的代谢调节作用，导致体重下降和体脂减少，这一发现为cannabinoid在代谢性疾病中的应用提供了新线索。从转化医学角度，本研究强调了cannabinoid疗法在AD治疗中的复杂性，中等剂量THC与CBD组合虽不能产生理想的治疗效果，但为优化给药方案提供了重要参考。未来研究应聚焦于更低剂量THC组合、不同给药时机以及性别特异性效应，以期开发出具有临床适用性的cannabinoid治疗方案。

该研究的创新之处在于采用高龄雌性AD动物模型，模拟了晚期AD的临床特征，并通过多维行为学评估全面解析了cannabinoid治疗的获益风险谱。研究结果对临床cannabinoid制剂研发具有重要指导意义，警示盲目采用中等剂量THC+CBD组合可能产生的认知风险，为未来精准化cannabinoid治疗提供了实验依据。