翼齿菊来源新木酚醇通过Keap1-Nrf2轴调控治疗阿尔茨海默病的计算生物学研究

　　本研究针对阿尔茨海默病(AD)中氧化应激与神经炎症机制，通过综合计算生物学方法发现翼齿菊提取物新木酚醇能高效结合Keap1蛋白（结合能-8.22 kcal/mol），激活Nrf2介导的神经保护通路，并调控GSK3B、CASP3等多靶点，为AD治疗提供新型多靶点神经保护剂研发策略。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为一种神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白(amyloid-β)斑块沉积和神经原纤维缠结，最终导致神经元大量丧失。面对当前基于氧化应激与神经炎症机制的治疗方案存在显著未满足的临床需求，本研究通过计算生物学方法评估了翼齿菊(Pluchea lanceolata)提取物新木upenol（一种三萜类化合物）的药理潜力。该化合物通过调控抗氧化反应核心调节器Keap1-Nrf2轴发挥治疗作用。

研究人员采用整合研究策略，结合网络药理学、分子对接与分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟技术，发现新木upenol能作为高亲和力Keap1结合分子激活Nrf2介导的神经保护通路。通过对PubChem数据库中25种翼齿菊植物化学物质的虚拟筛选，新木upenol以结合能-8.22 kcal/mol（Ki=1.45 μM）与Keap1 Kelch结构域(PDB ID: 2FLU)表现出最强结合活性。分子对接显示该复合物通过VAL463（键长2.17 ?）、THR560和ILE559形成氢键，并与CYS513、ALA366、VAL514产生疏水相互作用，共同稳定配体于Neh2结合界面。

网络药理学分析鉴定出30个AD-新木upenol共同作用靶点（包括GSK3B、CASP3、TNF和BACE1），这些靶点显著富集于淀粉样蛋白加工、tau蛋白磷酸化、氧化应激反应及脂质代谢通路（FDR校正p<0.0001）。100纳秒分子动力学模拟证实复合物稳定性：蛋白质骨架RMSD为2.34-3.84 ?（平均2.34 ?），回转半径稳定维持17.8-18.0 ?，氢键数量保持稳定。VAL561、PHE577和SER602残基的相互作用占据率>70%，为动态稳定性提供结构基础。

该三萜类化合物的特殊空腔结构赋予其良好的药代动力学特性，包括血脑屏障穿透能力和较低毒性特征。研究表明新木upenol可通过破坏Keap1-Nrf2相互作用，促进Nrf2核转位及抗氧化基因激活，成为具有多靶点特性的神经保护剂。后续研究需开展体内实验验证其对AD病理的改善作用并推动临床转化。