线粒体病普遍存在进行性脑萎缩：一项关于萎缩分布、进展与临床特征关联的影像学研究

　　本研究聚焦于线粒体病患者脑萎缩的定量评估，利用cNeuro?影像分析工具，首次系统揭示了脑萎缩的广泛性、区域性分布特点及其与卒中样发作（SLEs）的密切关联，证实了脑萎缩是线粒体病的一种常见且进行性特征，为理解其神经退行性本质提供了重要影像学证据，对开发神经保护疗法具有重要指导意义。

　　

在我们身体的每个细胞中，都存在着一种被称为“能量工厂”的细胞器——线粒体。它们通过氧化磷酸化过程为我们的一切生命活动提供能量。然而，当线粒体的功能出现故障时，就会引发一系列被称为“原发性线粒体病”的遗传性代谢障碍。这类疾病虽然罕见，但危害极大，尤其喜欢攻击能量需求极高的神经系统。据统计，大约每4300人中就有一人受到这种疾病的困扰。

线粒体病有一个非常棘手的特点：它极其“擅长”伪装。患者可能表现出各式各样的症状，从肌肉无力、听力下降到癫痫发作，甚至出现类似中风的“卒中样发作”（Stroke-like Episodes, SLEs）。更令人担忧的是，大脑，作为人体最耗能的器官，往往成为线粒体病攻击的首要目标。以往的研究通过磁共振成像（MRI）已经观察到，线粒体病患者的大脑常常会出现萎缩，但这种萎缩到底有多普遍？它如何随着时间演变？以及它与不同的基因突变、临床症状又有怎样的关联？这些问题在过去由于研究数据有限，我们知之甚少。

为了解开这些谜团，来自芬兰图尔库大学医院（University of Turku）的研究团队进行了一项深入的研究。他们意识到，清晰地描绘出线粒体病患者脑萎缩的全貌，对于理解疾病的进程、评估治疗效果至关重要。于是，他们回顾性分析了该院36名经基因确诊的线粒体病患者的73次大脑MRI扫描数据，利用一款先进的、经过FDA批准的cNeuro?图像定量分析工具，精确测量了患者大脑不同脑叶和区域的皮质萎缩程度，并深入探讨了其与卒中样发作史、性别、基因亚型等临床特征的关系。他们的研究成果最终发表在了《Journal of Neurology》上。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法。他们从芬兰图尔库大学医院的电子病历系统中回顾性地收集了一个包含36名基因确诊线粒体病患者的临床和影像学队列，共分析了73次大脑磁共振成像（MRI）扫描。利用cNeuro?这一经过验证的MR图像量化工具，他们对大脑皮层、额叶、颞叶、顶叶和枕叶等多个区域进行了全局皮层萎缩（GCA）评分，该评分已针对年龄、性别和头围进行了标准化。在统计分析上，针对GCA数据的非正态分布特性，研究采用了非参数统计方法，包括Wilcoxon符号秩检验和Mann-Whitney U检验，以评估萎缩的显著性、组间差异以及纵向上的进展速度。

研究结果

患者队列与临床特征

研究共纳入了36名患者（男性15人，女性21人），收集了73次脑部MR成像（每位患者1-8次不等）。其中15名患者（42%）拥有多次成像数据，便于进行纵向分析。最常见的分子诊断是线粒体DNA（mtDNA）中的m.3243A>G变异（N=16）。有12名患者有至少一次卒中样发作（SLEs）病史，15名患者有各种脑部症状，包括共济失调、脑病、癫痫和SLEs。

普遍存在的脑萎缩

在患者最早的脑部MR成像中，所有大脑区域的萎缩都具有统计学显著性（p<0.001）。萎缩最为显著的部位是颞叶（右颞叶平均GCA为1.33，左颞叶为1.36）和右枕叶（平均GCA为1.34）。研究发现，女性的颞叶、枕叶和右顶叶萎缩程度更为严重（p<0.05）。

卒中样发作（SLEs）与更严重的萎缩

与没有SLEs病史的患者相比，有SLEs病史的患者在双侧颞叶以及右枕叶和右顶叶表现出显著更严重的脑萎缩（p<0.05）。

基因亚型间的比较

在比较m.3243A>G变异患者与其他遗传病因的患者时，所有脑区的萎缩严重程度均未发现统计学上的显著差异。

进行性脑萎缩

对15名拥有多次成像的患者进行分析发现，脑萎缩在持续进展，其中左颞叶和右顶叶的年度GCA变化最大（平均年变化分别为0.062和0.005），但在整个样本中未达到统计显著性。有SLEs病史的患者（N=10）其双侧枕叶的萎缩进展速度显著快于无SLEs病史的患者（N=5）。m.3243A>G变异患者（N=7）与其他患者在萎缩进展上无显著差异。研究通过两名患者的系列影像直观展示了这种进行性的脑萎缩变化。

讨论与结论

本研究通过定量影像分析揭示，脑萎缩是线粒体病一个普遍且常常是进行性的特征，即使在没有明显脑部临床症状的患者中也同样存在。这表明神经退行性变是线粒体疾病的一个内在共性。萎缩模式具有一定的区域性偏好，最常累及颞叶和枕叶，这与线粒体病常导致感音神经性听力损失（其听觉皮层位于颞叶）以及SLEs好发于后部脑区（枕、顶叶）的临床观察相符。

特别重要的是，研究发现SLEs是驱动脑萎缩及其快速进展的一个关键临床因素。有SLEs病史的患者不仅萎缩程度更重，其后部脑区（枕叶）的萎缩速度也更快。这支持了SLEs的病理生理学机制并非传统的缺血，而是由呼吸链功能障碍引发的代谢性能量衰竭，导致神经元兴奋性过高和继发性神经血管改变，最终引起神经元损伤和丢失。血管壁细胞本身的线粒体功能障碍可能也加剧了这一过程。

在遗传学层面，尽管m.3243A>G是最常见的突变，但本研究未发现其与其他遗传病因在萎缩模式或进展上存在显著差异。这暗示了不同遗传缺陷最终可能通过共同的最终通路——线粒体能量代谢障碍——导致相似的大脑结构性损害。此外，观察到的男性在右顶叶萎缩进展更快的现象，可能源于小样本的偶然性，但也为探讨“母系诅咒”假说（mtDNA突变对男性的特殊危害）或雌激素的神经保护作用提供了有趣线索。

综上所述，这项由Nora Mickelsson、Jussi Hirvonen和Mika H. Martikainen完成的研究有力地证明，进行性脑萎缩是线粒体病的一个核心神经影像学标志。其研究成果强调，临床管理不应仅关注急性事件如SLEs的处理，更应高度重视潜在的、持续进行的神经退行性过程。这些发现为未来开发能延缓或阻止脑萎缩进展的神经保护疗法提供了坚实的理论基础和迫切的临床需求。