认知康复联合有氧运动对进展型多发性硬化患者脑结构影响的探索性研究：来自CogEx试验的体素形态学分析

　　本研究针对进展型多发性硬化（PMS）患者认知功能障碍的治疗难题，探讨了认知康复（CR）联合有氧运动（EX）干预对脑结构和白质完整性的影响。通过多中心随机对照试验发现，联合干预虽未显著改善整体认知功能，但在特定脑区（如左侧颞下回和小脑 crus II）显示出差异性的体积变化模式，为神经可塑性干预提供了新的影像学证据。

　　

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统炎症和 neurodegeneration（神经退行性变）为特征的疾病，其临床表现具有高度异质性。在MS患者中，认知功能障碍的发生率极高，尤其是在进展型多MS（PMS）患者中，受影响的比例更高。与认知功能保留的患者相比，存在任何程度认知障碍的患者往往年龄更大、病程更长，并且表现出更广泛的结构损伤，包括局灶性白质（WM）病变和脑萎缩。这些改变在缺陷更严重或多个认知域受累的患者中更为明显。

近年来，通过认知康复（CR）和体育锻炼（EX）改善认知功能障碍的可能性，以及探索中枢神经系统对此类刺激的反应，引起了广泛关注。这些方法的组合主要在复发缓解型MS中进行研究，而在疾病严重程度更高的PMS患者中的效果尚未得到系统研究。

CogEx研究评估了当认知康复（CR）和有氧运动（EX）同时应用于伴有信息处理速度受损的PMS患者时，是否会对认知功能产生协同效应。这有望促进对这两种干预措施在该亚组中应用的更好理解，其中受损的脑可塑性和储备可能是限制因素。

迄今为止，试验结束后进行的分析表明，联合进行CR和EX并不能比单一或假干预更好地改善处理速度。然而，在相当大比例的患者中观察到具有临床意义的认知改善（定义为治疗后符号数字模态测试（SDMT）增加超过4分），且与干预类型无关，所有参与者中有60%表现出这种改善。另一方面，结构和功能磁共振成像（MRI）数据的分析强调了治疗之间的差异效应，CR导致全局皮层灰质（GM）体积增加和认知任务中几个区域的活动增加。我们还发现，额叶、顶叶和颞叶的皮层GM体积显著增加，表明干预效果可能特定于训练中更多涉及的大脑区域。

在此背景下，体素水平的MRI分析可用于更好地表征脑GM和WM的局部结构改变。这些方法已用于评估MS中的神经退行性变（这在PMS患者中更为明显和广泛），并研究康复后的神经可塑性适应。康复后潜在的结构变化假设是由于血管生成、树突修剪、髓鞘再生、炎症水平降低以及随之而来的微观结构改变而发生的。这些效应是否 localized（局部化的），以及康复结束后是否持续存在，尚不确定。这些机制如何与PMS患者特征性的进行性神经退行性损伤相互作用也不得而知。

为解决这些问题，我们描述了CogEx MRI子研究中GM和WM在体积和微观结构方面在体素水平上的修改的探索性分析。我们的目标是评估联合CR和EX干预以及单一治疗组分对这些结果的影响，并研究区域结构性神经可塑性是否是整个样本中观察到的认知性能变化的可能基质。我们假设结构适应将在与治疗期间提供的刺激相关的皮层区域/WM束中 evident（明显的），并且，鉴于CogEx试验的设计目的，与治疗后认知变化最显著的关联将在联合CR和EX组中发现。考虑到先前在健康老龄化样本中显示12周CR和EX（单独或联合）后WM完整性和脑体积变化的报告，我们假设这个时间框架也适用于在我们的研究中检测结构性神经可塑性。

主要技术方法包括：采用多中心随机对照试验设计，将73名PMS患者分为四组（CR+EX、CR+EX-sham、EX+CR-sham、CR-sham+EX-sham）；使用3.0 Tesla MRI扫描仪进行高分辨率T1加权和扩散加权成像；采用基于体素的形态学分析（VBM）和基于张量的形态学分析（TBM）评估灰质体积变化；利用基于纤维束的空间统计（TBSS）分析白质分数各向异性（FA）；在基线、干预12周（W12）和基线后9个月（M9）进行多时间点评估。

区域体积分析

基线结果：在基线时，四个治疗组之间没有发现区域体积差异（FWE校正阈值）。

纵向差异 - W12与基线比较：组内从基线到W12的体积变化显示，所有组在枕叶、颞叶、额叶、顶叶和小脑区域都有一些体积增加的簇和几个体积减少的簇（未校正阈值）。从基线到W12的纵向体积变化在四个治疗组之间没有显著差异（FWE校正阈值）。在未校正阈值下，治疗对右舌回体积（在CR-sham+EX-sham中与CR+EX-sham和CR+EX相比增加）、左小脑小叶IX体积（在CR-sham+EX-sham和CR+EX中与EX+CR-sham相比减少）和右小脑小叶VIII体积（在CR+EX中与EX+CR-sham和CR-sham+EX-sham相比减少）有显著影响。

纵向差异 - M9与W12比较：从W12到M9的组内体积变化显示，所有组在枕叶、颞叶、小脑和皮层下区域都有几个体积减少的簇（FWE校正和未校正阈值）。从W12到M9的纵向体积变化在四个治疗组之间没有显著差异（FWE校正阈值）。在未校正阈值下，没有发现显著的治疗效应。

扩散性分析

在所有四个治疗组中，没有发现组内纵向变化，也没有组间WM FA差异（FWE校正和未校正阈值）。

讨论

对治疗后体积修改的分析并未突出显示干预的明显效果。事实上，我们在所有组的几个区域发现了体积增加和减少的混合模式。总的来说，只发现了很少的组间差异，所有这些都未通过校正阈值，并且仅部分特定于单个组或干预。相比之下，疾病的影响（以多个区域的体积减少为特征）在所有组中都很明显。这在治疗后6个月收集的数据中更为明显，其中干预效果极其有限，仅显示少量未达到阈值的组间差异，而萎缩的显著进展（代表PMS患者结构性损伤的自然过程）存在于所有组中。

这些观察结果使我们假设，由于MS相关萎缩的影响，我们最初的分析可能无法突出干预之间更细微的差异。为揭示先前未被注意到的可能治疗效果，我们将治疗后观察到的变化与随访/观察期后的变化进行了对比，因为有研究显示在训练的第一周内发生变化，这些变化倾向于在训练终止两个月后消失。我们推断，鉴于每组中包含的患者数量少，组间可能存在高度变异性，这可以通过评估两个时期之间体积变化率的差异来缓解。该分析还可以区分干预的即时效应和延迟效应，并表征观察到的差异是由于脑区扩大还是体积损失减少（即神经保护效应）。

该分析的结果显示，四个治疗组在右小脑 crus II 和左颞下皮层体积变化率上存在显著差异。具体来说，左颞下回体积在治疗期间保持稳定并在随访期后减少于CR-sham+EX-sham组，而相反的模式见于CR+EX组，该区域体积在治疗期间减少并在随访期保持稳定。颞下回以及该叶的其他结构参与语义记忆，该区域的变化也在涉及MS患者的试验中被报道，其中五周的CR增加了其在执行记忆任务时的功能活动。关于右小脑 crus II 体积，我们发现它在治疗后保持稳定并在随访期减少于EX+CR-sham组，而相反的变化模式见于CR+EX-sham组，该区域体积在治疗期间减少并在随访期保持稳定。这一结果可能与EX+CR-sham组在有氧运动期间执行的重复踏步运动有关，事实上，该区域已被证明有助于绝对时间安排的准确时间预测，这与运动动作的受控重复有关。此外，该区域是小脑第二个非运动表征的一部分，并已被证明参与认知、情感和社会任务，参与语言处理和工作记忆。考虑到这种差异以及颞下回观察到的变化在执行CR与CR-sham的组间比较中显著，可能是干预的CR组成部分是这些修改的主要驱动因素。然而，缺乏与认知功能改善的显著相关性使得很难将此类意义归因于我们的发现。实际上，它们也可以用患者之间异质性的萎缩动力学和每组参与者数量有限来解释。

我们未观察到CR、EX或其组合对DTI测量的WM完整性有任何影响。先前关于此主题的研究发现了 mixed（混合的）结果，然而大多数包括残疾相对较低的患者。唯一涉及PMS和高残疾患者的研究发现，有氧训练对WM微观结构没有影响，该研究使用结构连接性的图指标进行测量。这可能表明这些患者的WM结构可塑性严重受限，可能是由于多年疾病后其储备耗尽。也有可能12周的训练不足以影响WM微观结构，更长的治疗持续时间可能会显示不同的结果。然而，对MS患者的纵向评估强调了WM完整性测量值随时间的下降，这取决于随访持续时间和数据分析所采用的方法学。在本研究中，FA值在整个试验过程中保持稳定，可能表明所有组的WM微观结构相对保存，或者干预可能对减缓WM退化产生了神经保护作用，尽管后者似乎不太可能，因为组间没有差异。

与先前发表的CogEx MRI子研究的全局脑体积和任务相关fMRI活动分析结果相比（其中接受CR的患者在12周训练后表现出皮层GM体积增加），本研究的发现未显示实质性的体积增加。一个可能的解释是，先前观察到的全局体积增加可能不对应于体素水平上可叠加的局部变化，考虑到当前分析不仅限于特定组织或区域，而是评估了整个大脑。事实上，先前研究的结果可能表明，皮层GM体积的全局和叶状增加超过了更广泛的普遍减少趋势，导致净积极效应。此外，重要的是要考虑先前研究在W12数据分析中包括了84名患者，其中12名不得不从当前体积分析中排除，因为只有所有三个时间点都有完整评估的患者才适合进行TBM。这些排除还导致了组间在CVLT和更重要的NBV上的基线不平衡，这可能进一步促成了两项研究观察到的差异。考虑到主要CogEx试验的结果，主要结果中观察到的改善在四个治疗组之间没有差异，可能表明这些变化背后没有特定的神经基质。然而，在迄今为止进行的两次MRI分析中，都观察到接受CR的两组患者之间的相似行为，因此可能存在共同的机制在起作用。

这项工作存在一些局限性。尽管MRI数据分析的方法学稳健，但每个治疗组中完成评估的患者数量少可能引入了体素水平观察到的纵向变化的高度变异性。此外，考虑到PMS患者中典型的广泛损伤和由于脑储备耗尽而导致的结构改善能力有限，在基线访视前进行MRI扫描将为我们提供评估每位患者神经退行性变的疾病效应的参考，并更好地区分干预的效果。最后，关于MS康复后结构适应的发现仍然相当异质性，正如最近一篇综述所证明的那样。虽然12周的治疗在此背景下可能被认为是足够的，基于健康老龄化受试者的结果，但更长的治疗持续时间或更高的训练强度可能需要在PMS患者中观察更一致的效果，同时也要考虑上述限制。

总之，纳入的伴有认知障碍的PMS患者队列在局部体积或扩散性变化方面未显示治疗组间的差异。所有组在试验期间都观察到 several（几个）皮层区域体积减少的趋势，可能遵循PMS相关神经退行性变的自然轨迹。相比之下，WM FA大致保持稳定，表明可能的神经保护效应。我们可以假设，CR与EX或EX-sham结合可能会导致与认知功能相关区域的体积变化，而EX可能支持运动相关小脑区域的结构变化。然而，由于缺乏与认知性能改善的相关性，需要其他工作来证实这些发现。