脑小血管病嗅觉识别障碍揭示高阶认知网络解离并预测加速认知衰退

　　为解决脑小血管病（CSVD）中缺乏快速、经济的认知衰退预测生物标志物的问题，研究人员开展了一项关于嗅觉识别功能与认知网络连接的主题研究。结果发现，嗅觉识别损伤（UPSIT评分<20）反映了显著性网络（SN）与后默认模式网络（pDMN）间的连接中断，并显著预测年度MMSE下降加速（1.0 vs. 0.5分/年，p<0.001）。该研究为CSVD的早期识别和干预提供了重要依据。

　　

随着人口老龄化加剧，脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease, CSVD）已成为导致血管性认知障碍和痴呆的主要原因之一。CSVD的特征包括白质高信号（White Matter Hyperintensities, WMHs）、腔隙性梗死和脑微出血等神经影像学改变。尽管CSVD具有高患病率和致残率，但目前缺乏快速、经济且有效的生物标志物来早期识别那些认知衰退风险最高的患者。在神经退行性疾病领域，如阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）和帕金森病（Parkinson's Disease, PD），嗅觉功能障碍（Olfactory Dysfunction, OD）已被广泛证实为早期筛查指标，往往在记忆衰退前数年就已出现。然而，嗅觉识别这一简单、非侵入性的感官测试在CSVD中的价值尚未明确。

为填补这一空白，Xiaoshu Fu、Bo Xie、Ludi Li、Yitong Hao、Simin Yang、Chunjie Guo和Yu Yang在《Journal of Neurology》上发表了一项研究，探讨了CSVD患者嗅觉识别障碍的神经机制及其对认知衰退的预测价值。

研究人员采用多模态方法，包括神经心理学评估、嗅觉测试和多模态磁共振成像（MRI）分析。研究连续招募了431名参与者，最终纳入193名CSVD患者和164名正常对照（Normal Control, NC）。所有参与者完成了宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT）和一套全面的神经心理学测试电池。在多模态MRI分析中，研究人员进行了基于体素的形态测量（Voxel-Based Morphometry, VBM）以评估灰质体积（Gray Matter Volume, GMV），采用区域一致性（Regional Homogeneity, ReHo）和低频振幅分数（fractional Amplitude of Low-Frequency Fluctuation, fALFF）分析局部脑功能活动，并通过独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）识别静息态网络（Resting-State Networks, RSNs），如默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、显著性网络（Salience Network, SN）和额顶网络（Frontoparietal Network, FPN）。此外，研究还评估了CSVD负担，使用年龄相关白质变化（Age-Related White Matter Changes, ARWMC）量表量化白质病变负荷。认知随访评估在基线后24个月进行，计算年度认知衰退率。

CSVD患者表现出显著的嗅觉识别障碍

与正常对照相比，CSVD患者的UPSIT评分显著降低（p<0.001）。在调整了年龄、性别和教育年限后，这种差异仍然存在。即使在CSVD非痴呆亚组中，UPSIT评分也显著低于正常对照，表明嗅觉障碍可能先于显性痴呆出现。

嗅觉识别与认知功能密切相关

线性回归分析显示，UPSIT评分与全局认知（如MMSE和VADAS-Cog）、记忆功能（如Auditory Verbal Learning Test, AVLT）和执行功能（如Symbol Trail Test, STT）显著相关。具体而言，较高的UPSIT评分对应更好的认知表现和日常生活能力（Activities of Daily Living, ADL）。亚组分析表明，嗅觉识别与短期和长期记忆以及执行功能子域相关，但与语言组件无关。

嗅觉识别障碍并非由初级嗅觉通路损伤直接引起

多模态MRI显示，CSVD患者在初级和次级嗅觉皮层区域存在灰质萎缩、ReHo和fALFF降低。然而，在多变量线性回归中，这些区域的结枃和功能指标并不能可靠预测UPSIT评分。仅海马旁回的ReHo与嗅觉识别表现相关。这表明CSVD中的嗅觉识别缺陷并非主要源于嗅觉皮层的局灶性损伤。

网络功能连接障碍介导嗅觉识别缺陷

研究发现，CSVD患者表现出广泛的网络间和网络内功能连接异常，尤其涉及SN、后默认模式网络（posterior Default Mode Network, pDMN）和额顶网络（FPN）。网络间连接分析显示，SN与pDMN之间的负连接以及SN与右额顶网络（RFPN）之间的正连接均减弱。网络内分析发现，关键枢纽区域如背外侧前额叶皮层（dorsolateral Prefrontal Cortex, dlPFC）、楔前叶、角回、岛叶和顶上小叶的功能连接强度（Functional Connectivity Strength, FCS）降低。中介分析表明，白质病变负荷通过破坏SN-pDMN连接间接影响嗅觉识别和记忆功能。此外，dlPFC的FCS与嗅觉识别和执行功能显著相关，支持高阶网络整合能力在认知和嗅觉处理中的共享机制。

基线嗅觉识别障碍预测加速认知衰退

根据UPSIT评分中位数20将患者分为两组，基线UPSIT<20的CSVD患者年度MMSE下降更快（1.0分/年 vs. 0.5分/年，p<0.001）。这一发现在CSVD非痴呆和教育匹配亚组中保持一致，突出了嗅觉测试在预测认知衰退中的预后价值。

研究结论表明，CSVD患者的嗅觉识别障碍反映了高阶认知网络的解离，而非初级嗅觉通路的直接损伤。基线UPSIT评分低于20可预测加速的认知衰退，为早期识别高风险患者和及时干预提供了简单有效的工具。这些发现不仅深化了对CSVD神经机制的理解，也为未来开发针对性的嗅觉-认知训练干预措施提供了理论基础。研究的局限性包括样本来自单一机构、未能完全确定嗅觉障碍与认知障碍的时序关系，以及未区分非腔隙性缺血性卒中亚型。未来研究应通过多中心、大样本和纵向设计进一步验证这些发现。