额颞叶变性的神经解剖学规范建模揭示行为变异型的高度异质性及其临床意义

　　本研究针对额颞叶变性（FTLD）亚型间及内部神经解剖异质性高、诊断预后困难的问题，利用基于大样本健康人群的神经解剖学规范建模技术，对160名FTLD患者（包括bvFTD、nfvPPA、svPPA、CBS及PSP）的皮质厚度和皮下体积个体化异常模式进行量化。结果发现行为变异型（bvFTD）具有最高的组内异质性，且疾病严重程度（CDR/CDR? plus NACC-FTLD评分）与异常区域数量（tOC）及异质性水平（Hamming距离）显著相关。该研究为FTLD亚型特异性生物标志物开发及个体化诊疗策略提供了重要依据。

　　

在神经退行性疾病领域，额颞叶变性（Frontotemporal Lobar Degeneration, FTLD）是一组具有高度异质性的疾病统称，主要包括行为变异型额颞叶痴呆（behavioural variant Frontotemporal Dementia, bvFTD）、原发性进行性失语（Primary Progressive Aphasia, PPA）、进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）和皮质基底综合征（Corticobasal Syndrome, CBS）。这些疾病通常在45至60岁之间发病，临床表现多样，可包括行为改变、语言障碍或运动困难等。尽管在临床和科研中通常将这些疾病视为独立的实体，越来越多的证据表明，它们之间存在显著的临床和神经解剖学重叠，甚至有超过60%的患者符合多个综合征的诊断标准。这种异质性不仅使得准确诊断和预后评估变得困难，也阻碍了有效治疗策略的开发。

传统研究多依赖于病例对照和组平均比较，忽略了疾病内部的个体差异。神经退行性疾病受到遗传、病理、共病等多因素影响，导致每位患者的疾病表现和进展轨迹都具有独特性。例如，bvFTD可根据脑萎缩模式分为颞叶主导型、额颞顶叶型等多种亚型，每种亚型在认知和行为症状上表现出显著差异。为了克服组平均比较的局限性，Marquand等人提出了神经解剖学规范建模（Neuroanatomical Normative Modelling）方法，通过与大样本健康人群数据库对比，识别个体水平的脑结构异常。该方法在自闭症、精神分裂症、阿尔茨海默病等疾病中已得到应用，但在FTLD谱系疾病中尚未有系统研究。

为此，由Srijan Konwar、Nikolett Hunyadvari、Annalena Venneri、James H. Cole和Martina Bocchetta领导的研究团队，联合额颞叶变性神经影像倡议（FTLDNI）和4重复Tau蛋白病神经影像倡议（4RTNI），开展了这项开创性研究。该研究旨在通过规范建模量化FTLD各亚型内及亚型间的神经解剖异质性，并探索其与疾病严重程度的关系。研究成果发表在《Journal of Neurology》，为理解FTLD的疾病机制及开发个体化诊疗策略提供了新的视角。

研究团队采用了多项关键技术方法。数据来源于FTLDNI和4RTNI数据库，共纳入160名参与者，包括健康对照组（15名）、bvFTD（22名）、nfvPPA（14名）、svPPA（21名）、CBS（43名）和PSP（45名）。所有参与者均接受了3T磁共振成像（MRI）扫描，使用FreeSurfer软件（版本6.0）基于Destrieux图谱提取了148个皮质厚度区域和19个皮下体积区域的数据。

核心分析采用神经解剖学规范建模方法，通过PCN门户在线平台实现。该方法使用了一个包含58,836名健康人群的大规模参考数据集，并校正了年龄、性别和扫描仪类型等混杂因素。通过非高斯贝叶斯回归模型生成每个脑区的规范模型，再采用迁移学习技术将模型参数适配到当前数据集。个体Z值小于-1.96（对应 normative 分布的2.5%分位数）的脑区被视为异常区域（outlier）。

基于二值化的异常区域，研究团队计算了两个关键指标：异常区域总数（total Outlier Count, tOC）和汉明距离（Hamming Distance）。tOC反映了个体水平脑萎缩的广泛程度，而汉明距离则量化了组内患者之间的神经解剖模式差异（即异质性）。统计分析包括Kruskal-Wallis检验、Dunn's事后检验、FDR校正以及疾病严重程度分层分析（使用CDR全球评分对PSP和CBS分组，使用CDR? plus NACC-FTLD全球评分对FTD变体分组）。

研究结果

群体差异在皮质厚度和皮下体积（z值）方面

所有患者组均显示平均皮质厚度z值为负，其中svPPA（中位数=-1.775）和bvFTD（中位数=-1.473）的皮质厚度最低，与对照组存在显著差异（p<0.001）。区域分析表明，bvFTD异常主要位于额叶皮质，svPPA集中于前颞叶，nfvPPA位于额下回和岛叶前部，CBS和PSP则主要涉及中央前回、扣带回等区域。皮下体积分析显示，svPPA和PSP的萎缩最为显著，涉及海马、杏仁核、丘脑等结构。

异常计数（tOC）的组间差异

bvFTD、svPPA、CBS和PSP的皮质tOC均显著高于对照组（p<0.05），其中bvFTD的tOC（中位数=26）最高，且显著高于PSP（p=0.002）。svPPA的tOC（中位数=27）显著高于nfvPPA和PSP（p<0.05）。皮下体积tOC方面，所有患者组均高于对照组，其中svPPA（中位数=6）和PSP（中位数=4）异常数量最多。

汉明距离揭示组内异质性

bvFTD在皮质厚度方面表现出最高的组内异质性（中位数汉明距离=36.5），显著高于其他所有组（p<0.01）。svPPA、CBS和PSP的异质性也高于对照组，但低于bvFTD。皮下体积异质性则以PSP最高，其次为svPPA。

疾病严重程度分层分析

疾病严重程度与神经解剖异常程度密切相关。在bvFTD中，CDR? plus NACC-FTLD全球评分≥1的亚组比评分=0.5的亚组表现出更低的平均皮质厚度（p<0.01）、更高的tOC（p=0.024）和更高的汉明距离（p=0.034）。类似地，PSP中CDR≥1的亚组也比CDR=0.5亚组有更高的tOC和异质性。这表明随着疾病进展，神经解剖异常不仅程度加重，模式也变得更加异质。

区域异常模式的组间对比

bvFTD患者在145个皮质区域出现异常，异常比例较高的区域包括左半球额下回、额中回和颞中回。svPPA异常主要集中于双侧颞极和颞上回（100%患者左颞极异常）。nfvPPA异常较少，主要位于左额下回。CBS和PSP则共享中央前回、后回等区域的异常，但PSP在丘脑、脑干等皮下结构有更多异常。

研究结论与讨论

本研究首次将神经解剖学规范建模应用于FTLD谱系疾病，系统量化了各亚型内及亚型间的神经解剖异质性。主要结论包括：第一，bvFTD具有最高的组内异质性，这可能反映了其多样的病理机制（包括TDP-43、tau蛋白病变等）和临床表现；第二，svPPA虽然萎缩程度严重，但模式较为一致，主要局限于前颞叶，与其一致的TDP-43型C病理相对应；第三，疾病严重程度与异常区域数量及异质性水平正相关，说明神经解剖异质性随疾病进展而加剧。

这些发现具有重要的临床意义。首先，强调了个体化诊断和治疗策略的必要性。传统的组平均方法可能掩盖患者间的重要差异，而规范建模能够识别每位患者的独特萎缩模式，有助于提高诊断准确性。其次，研究结果为开发亚型特异性生物标志物提供了依据。例如，svPPA中左颞极的普遍异常可作为诊断标志物，而bvFTD的广泛异质性提示需要多种标志物组合应用。最后，该研究支持了FTLD谱系疾病的维度模型，即各亚型并非互斥的实体，而是存在神经解剖和临床特征的连续谱。

研究的局限性包括样本量较小、横断面设计无法推断因果、缺乏病理确认等。未来研究应整合纵向数据、多模态影像和分子标志物，以进一步揭示异质性的病理基础及其与临床进展的关系。

总之，这项研究深化了对FTLD神经解剖异质性的理解，展示了规范建模在精准神经科学中的价值，为未来开发个体化诊疗策略奠定了坚实基础。