7,8-二羟基黄酮通过p53/Nrf2通路抑制顺铂诱导的心肌细胞凋亡与线粒体功能障碍

　　本研究揭示天然黄酮类化合物7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）通过调控p53/Nrf2信号轴，有效缓解顺铂（CDDP）化疗引发的心肌细胞凋亡和线粒体功能紊乱。实验证实7,8-DHF能降低乳酸脱氢酶（LDH）释放、维持线粒体膜电位（MMP）、减少活性氧（ROS）积累，并增强抗氧化防御体系。该发现为化疗相关性心脏损伤提供了新型植物化学物干预策略。

　　

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Reagents

顺铂（CDDP, HY-17394）、7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF, HY-W013372）、Nutlin-3a（p53激活剂, HY-10029）、Brusatol（Nrf2抑制剂, HY-19543）、寡霉素（Oligomycin, HY-N6782）和鱼藤酮（Rot, HY-B1756）购自MedChemExpress公司。羰基氰酸间氯苯腙（CCCP）由Sigma-Aldrich提供（C2759）。抗霉素A（Amy）源于上海毛康生物科技有限公司（MS0070）。抗体靶点包括核因子E2相关因子2（Nrf2, ab62352）、53BP1（ab175933）、Bcl-2（ab196495）等。

7,8-DHF inhibits CDDP-induced cytotoxicity in H9c2 cells

为评估CDDP细胞毒性，H9c2细胞经2.5-40 μM浓度梯度处理24小时。光学显微镜显示高浓度CDDP导致细胞死亡和形态学改变显著增加（图1A）。细胞存活率呈剂量依赖性下降，IC₅₀值为31.89 μM（图1B）。经10/20 μM CDDP处理的细胞乳酸脱氢酶（LDH）释放显著升高（图1C），证实细胞损伤加剧。这些发现表明CDDP对H9c2细胞具有浓度依赖性毒性作用。

Discussion

顺铂（CDDP）作为治疗多种实体瘤的核心化疗药物，其临床应用受限于剂量相关性毒性（包括肾毒性、耳毒性、神经毒性和心脏毒性）。本研究证实7,8-DHF通过图9所示机制对H9c2心肌细胞提供显著保护作用。主要发现包括：首先，7,8-DHF显著改善CDDP引起的细胞存活率下降和LDH泄漏；其次，该化合物通过维持线粒体膜电位和减少ROS生成保护线粒体功能；最后，其保护作用依赖于p53抑制和Nrf2通路激活。

Conclusion

7,8-DHF通过调控p53/Nrf2信号通路，有效保护线粒体完整性、激活抗氧化防御系统并抑制凋亡细胞死亡，从而抵抗CDDP诱导的心脏毒性。该研究为黄酮类化合物预防化疗相关性心脏损伤提供了新的治疗见解。