Camizestrant对大鼠视网膜反应的可逆性药理作用机制研究：从临床视觉症状到非临床视网膜电图探索

　　本刊推荐：为解决Camizestrant在临床试验中引发的短暂性视觉症状机制不明的问题，研究人员通过质谱成像(MSI)和视网膜电图(ERG)技术，首次证实该药物可分布于大鼠视网膜色素上皮层，并剂量依赖性地可逆改变暗适应b波振幅与光适应动力学。这项研究为临床视觉不良反应提供了功能性而非结构性的药理机制解释，对药物安全性评价具有重要指导意义。

　　

在乳腺癌治疗领域，新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant因其卓越的疗效而备受关注。然而，在SERENA-1和SERENA-2临床试验中，部分患者报告了短暂的视觉异常现象，主要表现为光幻视（photopsia）——即眼前出现瞬间闪光、频闪或闪烁感。这些症状具有剂量相关性，通常在黑暗到亮光环境转换时出现，且在停药数周内完全消失，眼科检查未发现眼部结构异常。这种独特的临床表现提示视觉症状可能源于视网膜功能层面的暂时性改变，而非器质性损伤。为了深入解析这一现象的内在机制，阿斯利康研发团队开展了一项综合性的非临床研究，相关成果发表于《Translational Oncology》。

研究人员采用质谱成像（MSI）技术和全视野视网膜电图（ERG）检测，通过7天重复给药实验设计，在Long Evans大鼠模型中系统评估了Camizestrant的眼部分布特征及其对视网膜电生理功能的影响。研究包含两个部分：第一部分通过MSI验证药物在视网膜组织的分布；第二部分采用5、12、25和75 mg kg^-1/day四个剂量组，在给药第1天、第7天及停药后第14天（洗脱期）进行ERG动态监测。统计采用ANCOVA模型分析组间差异，血浆药物浓度检测用于暴露-反应关系分析。

质谱成像结果显示，Camizestrant主要分布于色素丰富的组织区域，包括脉络膜和视网膜色素上皮（RPE），其次为光感受器内外节。在75 mg kg^-1/day剂量下，药物在RPE中的相对含量显著高于其他视网膜层次。

暗适应条件下，≥12 mg kg^-1/day剂量的Camizestrant显著降低ERG b波振幅和振荡电位（OPs）振幅，并延长b波潜伏期，其中75 mg kg^-1/day组振幅下降最高达77%，部分动物出现“电阴性”波形。这些变化呈剂量依赖性，且在停药7天后完全恢复。值得注意的是，a波振幅与潜伏期未受显著影响，表明光感受器功能未被波及。

光适应实验发现，≥25 mg kg^-1/day剂量可增强闪烁光（1–30 Hz）和正弦调制光刺激下的b波响应，表现为振幅增大和潜伏期延长。特别值得注意的是，在光适应动态过程监测中，25 mg kg^-1/day组在光照开始后2分钟内表现出明显的b波振幅抑制与潜伏期延长，至10分钟时逐渐恢复至对照组水平，提示Camizestrant延缓了视网膜的明适应进程。

暴露-反应分析显示，血浆中Camizestrant未结合浓度与暗适应b波和OPs振幅抑制之间存在典型的S型药理效应关系。5 mg kg^-1/day剂量所对应的暴露量（46 nmol/L）与临床75 mg剂量下的血药浓度（34 nmol/L）相近，但ERG效应在更高剂量（≥25 mg kg^-1/day）下才显著出现。

本研究通过MSI和ERG技术的联合应用，证实Camizestrant可分布于视网膜色素区域，并可逆地调节双极细胞和无长突细胞/水平细胞的功能，表现为暗适应b波和OPs振幅的抑制、光适应b波响应增强以及明适应过程延缓。这些发现与临床中患者所报告的一过性视觉症状——特别是在明暗环境转换时出现的光幻视——高度吻合。其作用机制可能与药物在色素组织的蓄积特性有关，而非通过雌激素受体信号通路介导。该研究不仅为Camizestrant的视觉不良反应提供了机制解释，也凸显了功能性视觉检测在药物安全性评价中的重要性，对临床用药风险沟通与患者管理具有明确指导意义。