靶向脾脏聚焦超声（sFUS）：一种新型非侵入性抗炎治疗策略的机制与前景

　　本刊推荐：研究人员针对炎症性疾病治疗中侵入性神经调控手段的局限性，开展了脾靶向聚焦超声刺激（sFUS）诱导胆碱能抗炎通路（CAP）激活的研究。结果表明sFUS通过激活脾内迷走神经-CD4+T细胞-巨噬细胞轴，显著抑制TNF-α等促炎因子释放，在多种疾病模型中展现器官保护作用。这项研究为无创免疫调控提供了全新转化方向。

　　

在当今免疫性疾病治疗领域，传统药物疗法常伴随系统性副作用，而迷走神经刺激（VNS）虽能通过神经免疫通路调节炎症，却依赖植入式电极装置，存在侵入性操作和手术相关风险。这种矛盾催生了对非侵入性替代技术的迫切需求。近年来，聚焦超声技术的突破性进展为这一难题提供了全新解决方案——通过精确靶向脾脏这一免疫器官，利用声波能量激活内在抗炎反射，实现了无创神经免疫调控的革命性探索。

本研究采用诊断级超声设备实施脾靶向聚焦超声刺激（spleen-targeted focused ultrasound stimulation, sFUS），通过动物模型（啮齿类缺血再灌注损伤、关节炎及脓毒症模型）验证疗效，并开展首期人体试验（健康志愿者脾门/实质刺激）。关键技术包括：超声生物效应调控（热效应/机械效应/空化效应）、离体内毒素刺激实验（检测TNF-α抑制率）、神经通路追踪（胆碱能抗炎通路CAP功能验证）以及多模型疗效评估（组织病理学/细胞因子检测/血流动力学监测）。

Preclinical evidence of anti-inflammatory effects

在肾缺血再灌注损伤模型中，sFUS预处理使肾小管间质纤维化减少90%；心脏模型中梗死面积缩小近三倍。关节炎模型显示sFUS兼具预防和治疗效应，脓毒症模型则证实其显著抑制促炎细胞因子释放。这些跨疾病模型的协同证据表明sFUS具有广谱抗炎潜力。

Mechanisms of action

sFUS通过声波在脾组织产生交替压力场，引发热变化、机械波传播和空化等效应的同时，主要激活胆碱能抗炎通路（CAP）。该通路始于脾内迷走神经传入纤维→延髓孤束核→交感核团/迷走背核→腹腔神经丛→脾神经末梢释放去甲肾上腺素→CD4⁺T细胞产生乙酰胆碱（ACh）→巨噬细胞α7nAChR受体激活→促进M2型表型转化并抑制TNF-α释放。研究证实该通路在无脾、T细胞缺失或巨噬细胞胆碱能受体缺陷动物中失效，凸显脾神经-免疫细胞信号完整性的关键作用。

Early explorations in therapeutic applications in humans

2023年首个人体试验证实，诊断级sFUS使白细胞在内毒素刺激下的TNF-α产量降低4-5倍，且无临床/生化不良反应。效应持续时间约24小时，提示慢性疾病需重复刺激，但最佳剂量方案仍需探索。

Clinical implications and future directions

当前临床试验正评估sFUS对慢性炎症和急性脓毒症的疗效。基于血管周围炎症信号在急性肾损伤（AKI）中的新认知，sFUS在围术期保护（如对比剂肾病预防）、肾小球疾病干预及移植物排斥防治等领域具有广阔应用前景。

本研究系统论证了sFUS通过激活脾内CAP通路实现跨器官抗炎效应的科学价值。其非侵入性、靶向性及可重复性特点，使之有望发展成为替代植入式VNS的临床免疫调控工具。尽管在剂量标准化、长期安全性及适应症拓展等方面仍需深入研究，但这项技术标志着影像引导治疗（image-guided therapy）领域的重要突破——超声首次从诊断工具蜕变为治疗手段，真正实现了"抗炎扫描"（anti-inflammatory scan）的范式创新。随着神经免疫学与超声生物工程学的深度融合，sFUS或将成为炎症性疾病精准医疗的新支柱。