综述：微创表面活性物质给药时代下的预防性表面活性物质治疗

　　本综述系统探讨了在微创给药技术（如LISA）日益普及的背景下，预防性表面活性物质治疗在早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）管理中的重新定位。文章总结了现有证据，指出经细导管（LISA/MIST）的预防性给药安全有效，而经咽部沉积或短暂插管（INSURE）则不推荐。同时强调了未来研究需关注经声门上气道装置及雾化给药的潜力，为优化极早产儿呼吸支持策略提供了重要见解。

　　

INTRODUCTION

外源性肺表面活性物质气管内给药是治疗早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)的一种高效方法，能降低死亡率和气漏风险。随着临床实践从常规产房插管转向首选无创呼吸支持，表面活性物质给药的最佳时机和阈值仍存在争议。在广泛采用早期持续气道正压通气(CPAP)支持的背景下，新的微创表面活性物质给药方法应运而生。本综述评估了结合各种微创给药技术的预防性表面活性物质治疗的证据。

PROPHYLACTIC SURFACTANT PRIOR TO ROUTINE USE OF ANTENATAL STEROIDS AND CPAP

表面活性物质替代疗法最初于1960年代在人类婴儿中进行研究，当时使用了雾化产品但铺展性差。在广泛研究了表面活性物质的生物物理和生化特性及其在RDS中的缺乏之后，1980年代完成了许多外源性表面活性物质治疗的对照临床试验。与未治疗的对照组相比，这些试验一致证明了其益处，特别是降低了死亡率和气漏风险。一些早期试验比较了产房的预防性表面活性物质给药与早期挽救治疗。这些研究显示了有希望的结果，非选择性的产房给药降低了气胸、肺间质气肿、死亡以及支气管肺发育不良(BPD)或死亡的风险。然而，这些试验是在常规使用产前类固醇之前进行的，并且大多数分配到早期挽救组的参与者在接受表面活性物质之前都在产房插管并进行了机械通气。

PROPHYLACTIC SURFACTANT IN THE ERA OF ROUTINE ANTENATAL STEROIDS AND CPAP

随着CPAP益处的显现，2000年代初的临床试验比较了<30周龄早产儿的常规产房插管与首选CPAP。这些试验在母亲类固醇使用更普遍时进行，发现随机分配到产房插管组的婴儿中约90%接受了预防性表面活性物质，而CPAP组中约50%因 evolving RDS 需要插管后接受表面活性物质。一项荟萃分析显示，与常规插管相比，首选CPAP联合选择性表面活性物质给药降低了BPD或死亡的风险。这些发现显著影响了早产儿的早期呼吸管理。出生后立即启动CPAP并进行选择性表面活性物质给药，现在被认为是常规插管联合预防性或早期表面活性物质的替代方案。重点在于避免机械通气，以防止容积伤、气压伤和氧中毒引起的肺损伤。CPAP支持可以保存内源性表面活性物质，而机械通气会使其更快更新。此外，早产儿的表面活性物质缺乏并非全或无的现象；许多婴儿具有足够的表面活性物质合成能力，仅靠CPAP即可受益，无需外源性表面活性物质。

DISADVANTAGES OF ROUTINE STABILIZATION ON CPAP AND SELECTIVE SURFACTANT

尽管在研究人群中获益 modest，但首选CPAP有局限性。相当大比例的极早产儿经历CPAP失败，需要表面活性物质和机械通气。在随机临床试验中，CPAP组中15-67%的婴儿出现CPAP失败并接受了表面活性物质。在澳大利亚和新西兰的一项基于人群的研究中，Dargaville等人报告称，43%的25-28周出生的婴儿在72小时内经历CPAP失败，需要插管，且通常发生在24小时之前。CPAP失败的婴儿面临气胸、 prolonged 呼吸支持、慢性肺病和住院时间延长的风险增加。

PROPHYLACTIC SURFACTANT WITH INSURE

早期的预防性表面活性物质试验通常涉及表面活性物质给药后接机械通气。INSURE（插管、表面活性物质、拔管）方法是最常见的表面活性物质给药方法，并已在多项临床试验中作为预防性表面活性物质给药的方式进行了探索。一项荟萃分析发现，没有证据表明早期INSURE或单独鼻CPAP更优。相对风险估计倾向于早期INSURE，慢性肺病或死亡风险降低12%，慢性肺病风险降低14%，气漏风险降低50%，但这些发现并无统计学显著性。作者认为这些结果可能仍具有临床重要性。INSURE的一个局限性是快速拔管可能并不总能实现，使婴儿暴露于正压通气。在已发表的研究中，通常不清楚通过INSURE接受表面活性物质的受试者拔除气管导管的速度有多快。即使在临床试验环境中，也有10-17%的婴儿无法按计划拔管。在临床实践中，这一比例可能要高得多。临床前研究表明，即使短暂暴露于气管机械通气也会导致肺损伤和水肿。

SURFACTANT ADMINISTRATION VIA THIN CATHETER

通过细导管给予表面活性物质，也称为微创表面活性物质给药(LISA)或微创表面活性物质治疗(MIST)，可在避免气管内正压通气的情况下，向自主呼吸的非插管婴儿输送表面活性物质。在本文的其余部分，我们将此技术称为LISA。LISA维持了无创呼吸支持，并且在大多数情况下避免了正压通气。其安全性和有效性已在多项临床试验和德国新生儿网络(GNN)内的广泛经验中得到证实。

OTHER LESS-INVASIVE METHODS OF SURFACTANT ADMINISTRATION

其他非侵入性表面活性物质给药技术包括咽部表面活性物质滴注，最近的一项研究发现其无效。出生时接受口咽部表面活性物质的婴儿更容易发生气胸。雾化表面活性物质在更成熟的早产儿中显示出前景，但在极早产儿中缺乏疗效。Cummings等人报告，用于轻中度呼吸窘迫的雾化calfactant将使插管和液体表面活性物质的需求减少近50%。通过声门上气道装置给予表面活性物质对于更成熟的早产儿来说是有前途的，但由于缺乏合适尺寸的装置，尚未在极早产儿中进行研究。然而，美国食品药品监督管理局最近批准了一种用于<1000g新生儿的新型声门上气道装置。鉴于这些方法与喉镜检查相比的微创性，需要进一步的研究和开发以使极早产儿受益。

LISA VS. INSURE

LISA和INSURE是研究最多的早产儿微创表面活性物质给药技术。一项比较这些方法的荟萃分析发现，LISA与死亡或BPD风险降低以及72小时内插管减少相关。这些结果导致主要临床实践指南推荐LISA作为首选方法。De Luca等人强调了比较LISA与INSURE试验的方法学缺陷，认为没有一项试验将LISA与优化执行的INSURE（定义为短时间（10-15分钟）、温和通气、控制吸气压力并拔管至 adequate CPAP或无创正压通气）进行比较。De Luca等人认为，在LISA操作过程中不能保证CPAP的传输，因此表面活性物质从气管的分散可能未得到优化。

PROPHYLACTIC LISA

LISA提供了一种在 minimal 或 no 暴露于正压通气的情况下给予表面活性物质的方法。关于产房预防性LISA的数据有限。在GNN的新生儿重症监护室内，出生后不久通过LISA给予表面活性物质很常见，通常与早期咖啡因给药以及促进宫外过渡的措施（包括延迟脐带夹闭和更高的CPAP水平）捆绑进行。在6542名22-26周出生的婴儿中，2534名（39%）接受了LISA，其中83%的操作在产房作为 quasi-prophylactic 进行，没有设定固定的吸入氧浓度(FiO₂)阈值。近一半（46%）的LISA接受者在72小时内需要机械通气，这反映了他们的低胎龄。与未接受LISA的婴儿（其中88%通过气管导管(ETT)接受表面活性物质）相比，接受LISA的婴儿全因死亡、BPD以及BPD或死亡的风险降低。迄今为止，CALI试验是唯一已发表的临床试验，研究了早期常规LISA与 expectantly 管理、首选CPAP的对照组相比的情况。根据试验方案，必须在LISA之前完成咖啡因给药。在92名24-29周出生、接受早期常规LISA的婴儿中，21名（23%）在72小时内出现CPAP失败需要插管，而CPAP组88名婴儿中有47名（53%）如此。LISA组的BPD发生率较低（26% vs. 39%, P=0.04）。尽管随机化时间早（平均年龄7分钟），但由于咖啡因要求，表面活性物质给药的中位时间为1.5小时，因此该研究并未完全像早期表面活性物质研究那样检验预防性给药。

EARLY ROUTINE VS. EARLY TARGETED LISA

通过LISA进行预防性或早期常规表面活性物质给药是一种有前途的策略，可以尽早给予表面活性物质， potentially 预防肺损伤。初步研究显示CPAP失败和BPD发生率降低。这种方法需要在更大的随机临床试验中进行评估，其中几项正在进行中。鉴于有些婴儿可以仅靠CPAP管理，LISA应该是常规进行还是针对性进行尚不清楚。未来的研究应基于围产期变量识别出RDS风险最高的婴儿，因为他们最有可能从早期表面活性物质治疗中受益。

DIRECTIONS FOR FUTURE STUDIES ON LESS INVASIVE PROPHYLACTIC SURFACTANT

未来评估微创预防性表面活性物质给药的临床试验应优先招募在有效初始复苏后表现出稳定心率和自主呼吸的极早产儿（24-27周胎龄）。围生存期婴儿（22-23周胎龄）通常面临高CPAP失败率，这既归因于表面活性物质缺乏，也归因于极端不成熟引起的其他生理紊乱，包括呼吸力学受损和呼吸驱动力差。随着对这些婴儿的护理不断改进并成为规范，未来的研究可以扩展到这一群体。由于这些婴儿的护理很复杂，这些试验应在对此类人群有丰富经验的中心进行，以确保安全性和可行性。相反，更成熟的胎龄>=28周的早产儿CPAP失败率低，发生BPD的风险也低，使得他们不太可能从预防性表面活性物质中受益。未来的微创预防性表面活性物质试验应评估众多的有效性和安全性结局。表2概述了拟议的短期和长期结局的选择列表。

CONCLUSION

出生后不久通过微创方式（如细导管）给予预防性表面活性物质，为降低极早产儿呼吸系统发病率提供了一种有前途的策略。预防性表面活性物质通过细导管给药是否应该作为所有极早产儿的常规做法，还是针对有CPAP失败风险的婴儿，需要进一步研究。同样需要对极早产儿的雾化表面活性物质技术和声门上气道装置进行额外研究。