极低出生体重儿氢化可的松累积剂量与学龄期神经发育关联性的纵向队列研究

　　本研究针对极低出生体重儿（ELBW）使用氢化可的松（HC）的神经发育长期影响这一临床难题，通过多中心回顾性队列分析，发现HC累积剂量每增加10mg可使学龄期智商（IQ）评分降低2.82分（p=0.001），且该效应随时间推移保持稳定。这项发表于《Pediatric Research》的研究为ELBW患儿糖皮质激素治疗的精细化剂量选择提供了关键循证依据。

　　

在新生儿重症监护领域，极低出生体重儿（ELBW，出生体重<1000克）的救治始终面临巨大挑战。这些脆弱的小生命不仅需要呼吸支持、循环维护等高级生命支持技术，还常常需要糖皮质激素来应对支气管肺发育不良（BPD）或迟发性循环衰竭（LCC）等严重并发症。历史上广泛使用的地塞米松虽能有效改善肺部状况，却被证实会导致脑性瘫痪和认知功能障碍等严重神经发育后遗症。这使得临床医生将目光转向相对温和的氢化可的松（HC），期望它能成为更安全的替代选择。

然而，随着HC在临床的推广应用，新的疑虑逐渐浮现。2023年的两项研究首次提示新生儿期HC暴露可能与3岁以内的神经发育延迟存在关联，但关于更高年龄段的远期影响、剂量效应关系以及随时间的变化趋势等重要问题，仍缺乏充分证据。正是为了解答这些关键临床问题，由日本多家医疗中心研究人员组成的团队开展了这项创新性的纵向队列研究，其成果近期发表在《儿科研究》（Pediatric Research）期刊上。

研究人员采用多中心回顾性队列研究设计，纳入2015-2017年间日本八家医疗中心收治的ELBW患儿。通过线性混合模型（LMM）等统计方法，分析HC累积剂量（计算至孕36周）与18月龄（矫正年龄）、3岁和6岁时的发育商数（DQ）/智力商数（IQ）评分间的关联性，并校正了严重并发症（脓毒症、≥II级坏死性小肠结肠炎、≥III级颅内出血、脑室周围白质软化）、BPD和LCC等混杂因素。

主要研究结果

总体队列特征

研究最终纳入218例ELBW婴儿，其中198例存活出院。至6岁随访时，共有135例（68%）完成全程随访。HC暴露组（109例，55%）的中位累积剂量为17.5mg（IQR：10-45mg）。三个时间点的DQ/IQ评分中位数分别为88（18月）、83（3岁）和83.5（6岁）。

剂量-反应关系验证

通过局部加权回归（LOESS）进行的非线性趋势分析显示，随着HC累积剂量的增加，DQ/IQ评分呈现下降趋势。虽然在20mg剂量附近出现轻微波动，但这可能是数据点分布不均造成的过拟合现象，整体支持采用线性模型进行主要分析。

纵向关联性分析

线性混合模型分析揭示：HC累积剂量每增加10mg，DQ/IQ评分降低2.82分（95% CI：-3.89至-1.06，p=0.001）。时间因素本身对评分变化的影响较小（每年降低0.57分，p=0.075）。特别重要的是，HC剂量与时间的交互项无统计学意义（β=0.10，p=0.481），表明HC的神经发育影响在不同时间点保持稳定，既未随年龄增长而减弱，也未出现加剧现象。

协变量影响

严重并发症（脓毒症、坏死性小肠结肠炎、颅内出血或脑室周围白质软化）与DQ/IQ评分降低13.58分显著相关（p<0.001）。而BPD和LCC这两个HC使用的主要适应证，在调整模型中未显示与评分变化的显著关联。

敏感性分析

当使用出生体重或孕周替代“严重并发症”变量时，主要结果保持稳健。值得注意的是，出生体重成为DQ/IQ的显著预测因子，而孕周则未显示显著关联。

研究结论与讨论

这项开创性研究首次证实了ELBW婴儿新生儿期HC累积剂量与长期神经发育结局之间存在剂量依赖性负相关，且这种影响至少持续至学龄期。这一发现具有重要临床意义：虽然HC对于管理ELBW患儿的呼吸循环不稳定至关重要，但临床医生需要意识到较高剂量可能带来的神经发育风险，在治疗效益与潜在危害之间寻求精细平衡。

从机制角度看，尽管HC与地塞米松在糖皮质激素活性、半衰期和受体亲和力方面存在差异，但本研究提示它们可能通过共享的机制影响神经发育。动物实验表明，外源性糖皮质激素暴露可短暂抑制神经元增殖和星形胶质细胞增生，这可能是长期认知影响的生物学基础。

研究的优势在于其纵向设计、多中心参与和先进的统计方法应用。线性混合模型的使用不仅允许纳入所有可用数据点（包括部分时间点缺失的病例），还能够区分剂量效应与时间效应的独立作用。然而，研究者也坦诚指出了几个局限性：回顾性设计可能存在的未测量混杂因素（如营养状况、早期干预服务获取和社会经济地位等）；相对较小的样本量可能限制结果的普适性；6年随访期带来的数据缺失问题（32%的失访率）；以及未能校正中心效应等。

特别值得关注的是，严重并发症与发育评分的强关联提示我们在解读HC效应时需要谨慎——这些并发症本身可能是HC治疗的适应症，同时又独立影响神经发育结局，这种复杂的因果关系网给结果解释带来了挑战。

总的来说，这项研究为ELBW患儿糖皮质激素治疗的临床实践提供了重要启示：HC的使用需要更加精细化的剂量策略，在保证必要治疗效果的同时，尽可能降低累积暴露量。未来研究需要进一步阐明HC影响神经发育的分子机制，并通过更大样本的前瞻性研究验证这些发现，最终为这一脆弱人群制定出更加安全有效的治疗方案。